https://spj.science.org/doi/10.34133/bmef.0006

癌症是全球主要致死疾病之一，大多数非遗传性癌症，如肺癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等，都是从经历了一系列致癌突变的上皮细胞发展而来的。但是，单独的体细胞突变并不能完全解释上皮肿瘤的发展，目前的研究表明基质在肿瘤的发生和扩散中发挥重要的作用。

组织的细胞外基质 （Extracellular Matrix, ECM）是支持癌细胞在原发性和继发性组织部位生长所必需的众多因素之一。正常情况下，成纤维细胞及其自身产生的ECM构成了一个生理功能单元，这个生理功能单元维持着健康器官的体内平衡，并负责协调局部和全身对急性感染的反应，而肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblast, CAF）和它们合成的ECM构成了一个“扰动功能单元”，通过滋养肿瘤细胞和同时维持促肿瘤免疫抑制来促进肿瘤发生（图1）。

图 1. 癌症相关成纤维细胞(CAF)及其自身产生的ECM构成负责维持癌组织稳态的促纤维增生功能单元

癌症的异质性限制了靶向药物的作用，甚至阻碍免疫疗法的疗效。因此需要考虑更复杂的环境进行进一步的实验研究。Keely教授在实验研究中不仅证明了纤维状、富含 I 型胶原的ECM的生物物理状态决定了上皮细胞的功能，而且还证明了在肿瘤发生过程中，成纤维细胞/ECM单元经历了动态间质ECM变化。手术切除的肿瘤微环境分析表明TACS-3的表达与患者的预后密切相关， 高表达TACS-3的患者总体生存期较短。此外，已经鉴定出个别基质蛋白可以明显地抑制或促进肿瘤的转移。

除了肿瘤细胞和CAF/ECM单位，促进癌细胞从原发性肿瘤部位逃逸的另一个核心参与者是肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophage , TAM)。TAM 的浸润与不良预后相关，在肿瘤处TAM促进血管生成、化疗耐药性、肿瘤生长、侵袭、转移和促进肿瘤的免疫反应，并分泌一些组织蛋白酶和其他蛋白酶（图2）。TAM分泌的蛋白酶在原发性肿瘤中发挥关键作用，这暗示靶向骨髓环境中的巨噬细胞或单核细胞是减少转移负担的机制。已有的研究还表明，作为TAM模型的单核细胞来源的巨噬细胞可以以患者特异性方式协助癌细胞侵袭。

图 2. CAF和肿瘤相关巨噬细胞释放的组织蛋白酶和其他蛋白酶介导肿瘤边界ECM的降解，导致癌细胞逃逸到附近的血管并最终发生转移

生物工程师通过不断迭代和完善实验系统，研究CAF/ECM单元对肿瘤生长、转移和对药物反应的影响，并探究肿瘤基质如何与肿瘤细胞共同进化。迄今为止，最常使用的方法是构建啮齿动物模型，但是，啮齿动物模型通常缺乏类似人类的基质结构，疾病进展速度也远远超过人类，并且没有人类免疫系统。源自患者的类肿瘤、类器官和离体肿瘤切片能更好地反映患者肿瘤的基因组成而在体外癌症研究中广泛使用。然而，目前的技术仍不能完全分辨体外系统中患者来源类器官基质的组成，这将是确定这些肿瘤模型是否反映真实TME的关键。目前的研究还表明：尽管巨噬细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞和细胞毒性T细胞对免疫疗法中的肿瘤细胞杀伤很重要，但它们在体内的寿命都很短，因此在体外研究中保持它们存活的策略正在开发中。

计算和数学模型则有助于整合多种复杂性，生物物理参数的力学数学模型、突变随机动力学的分析模型以及包含细胞生长和死亡的动力学方程等研究方法大量用于评估和推导个体肿瘤细胞反应。系统生物学方法则可用于整合和分析来自体内外方法的数据以及模拟CAF/ECM进化与肿瘤的发生。尽管收集数据中计算模型存在局限性，但是，计算和数学模型是一种省时且有效的CAF/ECM进化与肿瘤发生分析方法。

总之，作者分享了动态CAF/ECM单元建模的挑战和机遇，并且认为增加关于肿瘤基质体动力学的信息可以在基因组学之外寻找个性化医疗的替代策略。

撰稿：王忠宇、张宏

审核：孙敏轩、刘萍萍、邓旻