《健识药师谈》栏目第680期

众所周知，喝酒有害健康，过度饮酒会对身体健康产生负面影响，诱发一系列慢性疾病，例如动脉粥样硬化、心脑血管疾病、神经系统疾病，乃至增加多种胃癌、肝癌等多种癌症风险。

酒精使用障碍（AUD）的特点是戒酒后一段时间会慢性复发，这已成为世界范围内的重大公共卫生问题之一。成功治疗酒精使用障碍的最重要方法是防止对酒的高度渴望和复发。不幸的是，目前还没有令人满意的医疗干预来预防酒精成瘾复发。

有趣的是，人类和灵长类动物的肝脏可以产生的一种名为成纤维细胞生长因21（FGF21）的激素，它可以抑制灵长类动物的酒精摄入。

2023年3月7日，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表题为：FGF21 counteracts alcohol intoxication by activating the noradrenergic nervous system 的研究论文。

研究团队发现，成纤维细胞生长因21（FGF21）可以保护小鼠免受酒精诱导的平衡丧失和翻身反射，因此，可作为治疗急性酒精中毒的潜在药物靶点。

这项研究表明，肝脏不仅参与酒精代谢，而且还会大脑发送FGF21激素信号，以防止酒精中毒的有害影响，包括意识丧失和身体协调能力丧失。

该研究还进一步证明，通过注射提高FGF21水平，可以显著加速醉酒后的恢复，而FGF21的这一作用是通过激活大脑中控制警觉性的蓝斑核（Locus Coeruleus，LC）区域的去甲肾上腺素能神经元实现的。

不只是人类会出现醉酒或酒精中毒，自然界的动物也会出现这种情况。这是因为成熟的水果和花蜜中也可能存在由单糖自然发酵产生的乙醇（酒精），导致动物在食用后出现酒精中度的现象，损害它们的行动能力和判断能力。为了应对这种情况，它们相应进化出了分解酒精的肝酶。

成纤维细胞生长因21（FGF21）是一种在肝脏中表达的激素，在肝脏中被各种代谢应激所诱导，包括饥饿、蛋白质缺乏、单糖和乙醇。在人体中，乙醇是迄今为止发现的最有效的FGF21诱导剂。之前的研究表明，FGF21能够抑制乙醇偏好，诱导饮水以防止脱水，并保护乙醇诱导的肝损伤。

2022年2月，美国爱荷华大学的研究人员在 Cell Metabolism 上发表了题为：FGF21 suppresses alcohol consumption through an amygdalo-striatal circuit 的研究论文。

该研究表明，给非人灵长类动物注射FGF21或其类似物，可以减少50%的酒精摄入，因此，FGF21具有治疗过度饮酒的潜力。

在这项最新研究中，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现，FGF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面发挥着比之前想象的更广泛的作用。

在小鼠中，FGF21能够在不改变乙醇分解的情况下刺激醉酒后的清醒。缺乏FGF21的小鼠在接触乙醇后，比同窝小鼠需要更长的时间来恢复它们的平衡丧失和翻身反射。相反，注射FGF21能够减少小鼠从醉酒导致的意识丧失和肌肉协调缺失中恢复所需的时间。

研究团队进一步发现，FGF21并没有中和氯胺酮、地西泮或戊巴比妥这些镇定剂，因此，FGF21不是通过解除镇定来发挥作用，而是特异性作用于乙醇。具体来说，FGF21通过直接激活大脑蓝斑核（Locus Coeruleus，LC）区域的去甲肾上腺素能神经元来介导其抗醉酒作用，去甲肾上腺素能神经元的作用是调节唤醒和警觉性。

综上所述，这些结果表明，FGF21既能发挥戒酒作用，又能发挥解酒作用。FGF21的肝-脑通路进化为防止乙醇诱导的中毒反应，可作为治疗急性酒精中毒的药物靶点。这一通路可能调节各种认知和情感功能，以提高在压力条件下的生存能力。

不过，去甲肾上腺素能神经元的激活是否有助于FGF21的其他影响，包括对代谢、乙醇和甜味偏好的影响，仍有待确定。虽然FGF21和去甲肾上腺素能神经元活性都是由乙醇诱导的，但还需要进一步研究来确定FGF21的抗酒精中毒活性是否适用于人类。

最后，论文通讯作者 David  Mangelsdorf 教授表示，这项研究表明，大脑是FGF21效应的主要作用部位。研究团队目前正在更深入地探索FGF21发挥清醒作用的神经元通路。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.005

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.024