自2005年董晨实验室和Casey Weaver实验室发现Th17细胞是一种独立于Th1和Th2细胞的CD4+细胞亚群以来，便一直是免疫学领域内的研究热点【1,2】。大量的研究研究表明Th17细胞具有多样化的功能，它既能帮助宿主抵御真菌感染、结核病等病原菌侵袭，又可能导致功能异常，引发风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等自身免疫疾病。著名免疫学家Dan Littman实验室的工作发现，肠道内Th17细胞发育依赖于肠道菌群【3】。此后，Kenya Honda实验室的研究进一步发现，肠道菌群必须具有接触肠道上皮细胞的能力才能诱导Th17细胞的产生【4】。然而，肠道上皮细胞是如何将菌群的信号传递给免疫细胞，从而促进Th17细胞发育的，仍然是一个未解之谜。 2023年3月13日，哈佛大学Richard S. Blumberg研究组（第一作者段金志博士）对这个问题进行了探索，在Immunity发表了最新研究论文，题为：Endoplasmic reticulum stress in intestinal epithelium initiates purine metabolite synthesis and promotes Th17 cell differentiation in the gut，阐明了肠道上皮细胞通过上调内质网应激（ER stress），进而促进活性氧 (ROS) 产生和激活嘌呤代谢增加黄嘌呤的产生，从而促进Th17细胞分化的机理。 在这项研究中，首先，研究人员发现肠道菌群可以通过促进内质网应激（ER stress）来刺激肠道上皮细胞产生Th17细胞。通过将含有促进Th17细胞的共生菌或致病菌的小鼠与不含这些菌的小鼠（无菌小鼠或Jackson lab小鼠）进行比较，发现前者肠道内ER stress增加，并且ER stress抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）处理可以抑制其肠道内的Th17细胞产生。随后，研究者检查特异上调肠上皮细胞ER stress的小鼠肠道内的CD4细胞亚型的含量时发现只有Th17细胞的数量明显增加。另人惊讶的是，即使在无菌环境下，这些小鼠的肠道内的Th17细胞数量仍然增加。这些结果表明肠道上皮细胞ER stress参与更广泛的Th17细胞分化过程中。在机制方面，研究者通过使用大量的抑制剂、基因缺失小鼠、代谢物质朴分析等体外及体内实验，发现肠道上皮细胞ER stress可以上调Duoxa2和Duox2基因的表达，增加活性氧（ROS）的含量，进而激活上调嘌呤代谢相关酶的表达，产生更多的黄嘌呤，从而促进Th17细胞的分化。 总结来说，该研究发现肠道上皮细胞ER stress、活性氧反应和嘌呤代谢在肠道内Th17细胞的发育中扮演着关键角色。这些发现为治疗Th17相关疾病提供了新的靶点。然而，目前尚不清楚本研究发现的肠道ER stress促进Th17细胞的机理是否适用于其他组织器官，以及嘌呤代谢物黄嘌呤是如何促进Th17细胞的分化，这些问题需要进一步的研究探索。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.018
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参考文献
1. Park, H., et al., A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol, 2005. 6(11): p. 1133-41.2. Harrington, L.E., et al., Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol, 2005. 6(11): p. 1123-32.3. Ivanov, II, et al., Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell, 2009. 139(3): p. 485-98.4. Atarashi, K., et al., Th17 Cell Induction by Adhesion of Microbes to Intestinal Epithelial Cells. Cell, 2015. 163(2): p. 367-80.