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Nature:对一种降压药如何抑制离子转运体的结构深入研究

日期: 来源:生物医学科研之家收集编辑:蕾玖

         

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论文ID
题目:Structure and thiazide inhibition mechanism of the human Na–Cl cotransporter
期刊:Nature
IF:69.504
发表时间:2023年2月15日
通讯作者单位:斯坦福大学
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-023-05718-0
主要内容:
钠-氯共转运体(NCC)是肾脏处理钠的核心蛋白二聚体,是一类重要的高血压药物噻嗪类利尿剂的目标。有和没有结合噻嗪类利尿剂的人类NCC的结构提供了对NCC运输功能和药物抑制的深入了解。
血压升高,被称为高血压,是一种常见的医疗状况,可产生严重的后果。因为血压的一个关键决定因素是身体的钠含量,被称为利钠剂的药物,增加通过肾脏排泄的钠,可以用来降低血压。一类利钠性利尿剂被称为噻嗪类利尿剂,被用作高血压的一线疗法。这些药物抑制一种称为钠-氯共转运体(NCC)的二聚体蛋白复合物,该复合物以相等的比例穿过细胞膜转运钠离子和氯离子,从而固定了肾脏中主要的钠吸收途径之一。然而,目前噻嗪类利尿剂的使用因其代谢副作用(血糖和胆固醇水平升高)而受到限制,这些副作用可能是由对其他蛋白质的非目标效应引起的。更具针对性的NCC抑制剂可以作为更好的高血压药物,并减少代谢副作用。然而,由于缺乏有关NCC结构的信息,或者缺乏有关噻嗪类利尿剂如何抑制NCC的信息,阻碍了下一代NCC抑制剂的合理设计。此外,这种结构信息对于理解NCC如何选择性地将钠和氯一起转运是非常宝贵的。
为了了解噻嗪类药物是如何抑制NCC的,作者使用了一种叫做低温电子显微镜的成像技术来确定人类NCC在未结合(apo)状态和被一种叫做多噻嗪的强效噻嗪类利尿剂结合的三维结构。利用有关多噻嗪-NCC相互作用的结构信息,并通过比较NCC的apo和多噻嗪结合的结构,作者对噻嗪类利尿剂抑制NCC的机制有了深入了解。
NCC共转运体是一个由两个NCC蛋白拷贝组成的二聚体。在apo状态下,NCC的跨膜结构域(TMD)--蛋白质嵌入细胞膜并构成运输单元的部分--采用一种构象,即通过NCC的离子运输途径只向细胞内部开放(一种内向构象)。在与多噻嗪结合的结构中,TMD采用朝外的构象,有一个前庭,从TMD的中间延伸到细胞外。多硫氮化物位于前庭的底部,与NCC广泛地相互作用(图1a)。这些结构表明,结合在一起的多噻嗪阻止NCC切换到内向开放的构象,从而阻止了NCC完成其运输周期所需的构象转换。此外,当与转运体结合时,聚噻嗪的一部分与NCC通常与氯化物结合的部位重叠,因此,似乎结合的聚噻嗪能阻止氯化物的结合。
与多噻嗪结合的NCC结构为合理设计NCC活性的新调节剂奠定了基础,这些调节剂可能对蛋白质更有针对性,因此可能比目前的噻嗪类利尿剂有更少的副作用。例如,在polythiazide的部分加入一个分子元素,该分子元素在向外结合的状态下指向前庭中间的亲水空腔,有可能产生一种更有力或选择性的NCC抑制剂。
目前的噻嗪类利尿剂与多噻嗪有类似的化学结构,因此可能以类似的方式与NCC结合。但是,将需要NCC与其他噻嗪类利尿剂结合的结构来检验这一预测。还需要进一步研究,以找出另一类结构不同的NCC抑制剂--噻嗪类利尿剂1--如何抑制该蛋白,以及作者对多噻嗪结合的见解是否也适用于这些抑制剂。
除了多噻嗪和NCC之间的相互作用外,这些结构还揭示了NCC各部分之间的其他功能相关的相互作用(图1b)。这些相互作用如何调节NCC的运输活性,有待进一步研究。此外,这些额外的部位代表了设计新的NCC调节剂的潜在目标。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-05718-0


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国自然专家二:

M教授,博士生导师。北京大学博士,斯坦福大学博士后,欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学,药理学等研究,在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇,IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目,经验丰富。


国自然专家三:

W教授,国内某高校教授,博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项,并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法,从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文,在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。


国自然专家四

国内知名⾼校教授,博⼠⽣导师,曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年,主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究,拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇,总影响因⼦~200,累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦,申请发明专利4件,授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报,获得了业界的⼴泛关注和认可。


国自然专家五:

S教授,博士生导师,研究员,百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。

S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理(胚胎发育、精子发生、神经发育等)和病理过程(肿瘤发生、肥胖等)的分子机理,并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature,Nature Cell Biology,Science Translational Medicine,Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上,引用超过4000次。


国自然专家六:

H教授,博士生导师,主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项(首席科学家)、国家自然科学基金(5项)、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题,累计经费9600万元。发表论文72篇,其中SCI论文42篇,总影响因子323。以第一作者或通讯作者(含共同)发表SCI论文25篇,总影响因子186,4篇影响因子大于20。申请专利11项,其中5项已授权,国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部,承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。


国自然专家七:

Q教授,博士生导师,博士生导师,重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项,参与科技部重点研发计划2项,入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。

国自然专家八:

X教授,脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项),省部级课题2项;发表通讯作者SCI 论文5篇;获得中华医学会科研奖励1项;培养博士1人,硕士16人。疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项)。


国自然专家九:

L教授,医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人;重庆市中青年骨干教师,霍英东青年教师奖获得者;USCAP会员,国际老年痴呆协会会员,中国神经科学学会会员,多个国内外期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目4项(国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项),省部级课题3项;发表通讯作者SCI 论文二十余篇;培养博士1人,硕士23人,曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。


国自然专家十:

中科院研究员,中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士,2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间,曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究,共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然,评审国自然经验丰富。


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