近期，浙江大学高分子系毛峥伟教授在科爱出版创办的期刊Bioactive Materials上发表研究性论文：ROS响应性聚合物前药纳米粒子通过抑制HMGB1和调节小胶质细胞极化介导缺血性中风的神经保护。

小胶质细胞在缺血性中风的病理中存在促炎和抗炎表型。HMGB1是小胶质细胞向促炎表型极化的强效因子。基于缺血后微环境ROS水平升高，该团队设计了一种ROS响应性聚合物前药纳米粒子用于可控递送疏水且具有剂量依赖毒性的HMGB1抑制剂，通过抑制核HMGB1的易位来控制小胶质细胞极化。该工作为应对炎性小胶质细胞相关疾病提供了潜在的策略。

缺血性中风是一种急性、严重的脑血管疾病。小胶质细胞作为中枢神经系统重要的先天免疫成分，具有促炎M1和抗炎M2表型，在神经损伤的战斗中是一把双刃剑。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种核蛋白。在生理条件下，它参与DNA复制、转录和修复等过程；一旦被运输到细胞质或被释放到细胞外，它将化身为强大的促炎介质刺激先天免疫系统。HMGB1的大量释放是中风初期的病理过程之一，也是促进小胶质细胞向M1表型极化的主要原因之一。18β-甘草次酸（GA）是一种有效的HMGB1细胞内抑制剂，但其水溶性差，且具有剂量依赖性毒性。为了克服GA递送的不足，提高其对缺血性中风的治疗效果，本研究设计了活性氧（ROS）响应性聚合物前药纳米粒子（DGA），通过在炎症部位释放GA，抑制核HMGB1的易位来控制小胶质细胞极化。

在本项研究中，该团队以硼酸酯为ROS响应性基团将疏水的GA键合于亲水的葡聚糖高分子上（图1A），由于亲疏水相互作用，该聚合物在水环境中可自组装形成纳米粒子。此外，在粒子表面引入磷脂分子，进一步增加了其稳定性（图1B，C）。聚合物前药纳米粒子（DGA）的药物释放呈现出明显的刺激响应性（图1D）。

GA是HMGB1的胞内抑制剂，其药理作用之一是抑制细胞核内的HMGB1向细胞质转移。因此，在细胞层面，以小鼠小胶质细胞系BV2为研究对象，发现DGA可有效限制炎性BV2的核HMGB1向胞质转移（图2A，B），进而抑制BV2向促炎M1表型极化（图2C，E），增强BV2向抗炎M2表型极化（图2D，F）。

在光栓中风动物模型中，DGA治疗小鼠梗死体积减小（图3A，B），小鼠的运动功能逐渐恢复（图3C，D）。此外，脑切片结果也显示了梗死边界小胶质细胞M1极化抑制与M2极化增强，最终诱导梗死区域新生神经元形成。

浙江大学高分子科学与工程学系2019级博士研究生。从事纳米材料用于神经炎症治疗的工作。

浙江大学高分子系副主任，博士生导师。主要研究方向为基于超分子作用构筑具有独特微结构和微环境响应性能的高分子纳米材料，用于调控药物递送行为，从而为重大疾病（如肿瘤、中枢神经损伤等）的治疗提供新方法。国家自然科学基金优秀青年项目获得者，主持科技部国际合作项目、浙江省杰出青年基金项目等课题，在Nature Communications、Science Advances、Advanced Materials、Journal of the American Chemical Society等本领域顶级期刊上发表SCI论文100余篇。论文被他人引用5800余次，h-index为50。主要研究方向为纳米材料治疗肿瘤和炎症相关疾病。

个人主页： https://person.zju.edu.cn/maozhengwei

该研究获国家自然科学基金（22161132027、51822306）、浙江省重点研发计划（2020C03042）、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金（SN-ZJU-SIAS-006）资助。

Lulu Jin, Zhixin Zhu, Liangjie Hong, Zhefeng Qian, Fang Wang, Zhengwei Mao*. 

ROS-responsive 18β-glycyrrhetic acid-conjugated polymeric nanoparticles mediate neuroprotection in ischemic stroke through HMGB1 inhibition and microglia polarization regulation.

Bioactive Materials, 19, (2023) 38-49.

点击阅读原文，查看文章详情