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一、背景 

单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。SAT的研发策略显著地缩短了新药的上市时间；特别是近年来，随着医学基础研究的深入和制药科学技术的发展，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物的上市申请。

通过SAT支持抗肿瘤药物的加速批准，是以患者为核心，以临床价值为导向，适当权衡获益与风险的结果。与公认的金标准——随机对照试验（RCT）结果相比，SAT的结果用于新药获益与风险评估具有一定的不确定性。对于晚期恶性肿瘤患者而言，虽然仍存在未满足的临床需求，但是越来越多创新药的上市，使患者的生存期不断延长，部分瘤种已呈现慢病化特征；一些肿瘤治疗领域已逐步从“无药可治”向“有药可治”、“有药可选”的方向发展。在这种药物研发格局和临床实践变化的趋势下，对单臂临床试验不确定性风险的可接受程度也在逐步变化；因此，通过SAT支持批准药物上市时，必须严格其适用条件，确保其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险，并尽可能扩大获益风险比。

本指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗产品。

二、单臂临床试验的局限性 

SAT不设立同期对照，而是采用外部对照，如历史对照，即采用其他产品的或过去的研究结果，与试验组进行对照比较。由于历史对照数据等外部对照数据来自不同时期的不同研究，在未设立随机化平行对照的情况下，SAT在评价时会引入偏倚因素，这导致采用SAT结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性（包括但不限于）：1）人群差异；2）评估者/评估方法的差异；3）缓解率与生存获益之间相关性的不确定；4）临床试验中其他因素的干扰。

三、单臂临床试验设计的适用性 

采用SAT支持药物上市的关键临床试验，一般需要对以下情形综合考量：

（一）研究人群无有效的治疗选择。SAT的人群定义，即入排标准是否符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的基本要求，应在递交临床试验申请（IND），或在关键临床试验前与监管机构进行沟通交流时，予以明确和细化。在上市申请前（pre-NDA）沟通交流以及上市申请（NDA）审评期间，监管机构还将逐例地梳理受试者既往治疗史，以确保受试者符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的身份。

（二）试验药物作用机制明确。机制研究包括对于疾病致病机制和药物作用机制两个方面。当致病机制清晰，药物作用机制也清晰并且与致病原因相匹配时（例如，已知A肿瘤是罕见肿瘤，A’是导致A肿瘤发生发展的、明确的致病基因，并且有证据表明当A’基因的转录表达受到抑制后，可对A肿瘤产生治疗效果；所研发的B药明确具有抑制A’基因转录表达的作用），将增强药物疗效的可预见性，降低SAT结果的不确定性。

（三）适应症外部对照疗效数据清晰。在SAT中，虽然没有平行对照组，但其实质是与代表当前临床实践的外部数据进行的对照研究（如：历史对照、采用真实世界数据的平行对照等）。采用历史对照的，在明确目标人群后，应确定目标人群的历史对照数据。此外，还可以采用真实世界证据进行外部对照，此时则是将与单臂试验同期开展的真实世界数据作为对照。

（四）试验药物有效性突出。试验药物前期探索性研究数据应该提示临床疗效突出。一方面突出的疗效可以最大限度地确保药物的有效性——通常而言，对于已无治疗手段的肿瘤患者，在接受试验药物治疗后，疗效越好，有效性来自于药物的可能性越高；另一方面，是出于对获益风险的考虑——只有那些疗效突出的药物，其获益才更有可能大于SAT不确定性所带来的风险。

（五）安全性风险可控。试验药物早期临床数据应提示其安全性风险可预期、可接受和可控制。早期安全性数据需要能基本表征试验药物的安全性特性。

（六）罕见肿瘤。对于罕见肿瘤有时很难开展RCT研究，此时可考虑采用SAT作为支持上市的关键研究。

需要强调的是，上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受SAT作为支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以SAT作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比，以及疾病和药物的机制研究与SAT结果是否可以形成证据链，使SAT的结果足以预测药物临床价值等，综合判定采用SAT作为关键研究的合理性。

四、支持附条件上市申请时对确证性临床试验的要求 

现阶段，当抗肿瘤药物采用SAT支持上市，根据《药品注册管理办法》第六十三条，满足“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值”的前提时，该药物上市申请可适用附条件批准程序。 

对于附条件批准的药品，上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成确证性临床试验等相关研究。因此，申请人应及早开展确证性临床试验。当申请人计划以SAT作为关键研究时，即可以开始对后续的确证性研究进行规划，鼓励申请人及早与监管机构就确证性研究计划、试验设计进行沟通交流。 

原则上，申请人应在附条件上市申请获批前，启动确证性临床试验（以开始入组受试者判定试验“启动”）。通常确证性临床试验包含以下两种类型：1）随机对照试验；2）单臂临床试验。

五、单臂试验支持常规批准的情形 

在极少数开展RCT存在难度的情况下（如开发罕见肿瘤适应症），在药物的疗效可以通过SAT得到确证的情况下，也可能仅通过一项SAT，支持药物的常规批准。 

在缺乏对照的情况下，SAT的结果很难独立确证药物的有效性，因此需要通过疾病致病/发病机制、药物作用机制（可能需要在其他具有相似发病机制的疾病/瘤种中证实药物作用机制）、SAT结果，综合形成证据链，共同确证药物的疗效。

六、其他关注的问题 

该部分内容包括探索最优给药策略、关注缓解质量、对安全性的考量、对联合用药的考量、关注独立评审委员会（IRC）的应用、关注伴随诊断等。

七、总结 

在抗肿瘤药物的开发中，有效性往往更受关注，但是支持药物最终上市的，不仅仅是有效性，而是对药物的获益风险评估。 

SAT设计实施简单易行，研究周期短、费用低，可以较快地获得有效性的证据，但是其研究结果在反映肿瘤患者生存获益时，存在一定的不确定性；因此对于以SAT支持上市的抗肿瘤药物，获益风险评估中包括对有效性、安全性以及SAT结果不确定性的综合考量。通过SAT支持批准药物上市时，必须要确保药物治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险。 

在药物研发过程中，申请人应严格把握SAT的适用条件，并且科学地开展、实施SAT；同时，应该按照要求及早开展确证性研究，以确保患者获益。

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