咖啡因是世界上消耗最广泛的精神活性物质，主要来源是咖啡和茶。先前已有多项研究证明了喝咖啡和茶的健康益处，例如，每天喝 3～5 杯咖啡（一杯普通咖啡中含有约 70～150 毫克咖啡因），与降低患 2 型糖尿病和心血管疾病的风险有关。但是迄今为止，大多数已发表的研究只涉及观察性研究，无法可靠地确定咖啡因与疾病发生的因果效应。

2023 年 3 月 14 日，一项题为 Appraisal of the causal effect of plasma caffeine on adiposity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease: two sample mendelian randomisation study 的研究发表在 BMJ Medicine 上，该研究指出血浆中较高的咖啡因浓度可能会降低肥胖和患 2 型糖尿病的风险，且咖啡因对 2 型糖尿病易感性的影响大约有一半（43%）是通过身体质量指数（BMI）降低来实现的，未来或可为指导临床减轻代谢疾病负担提供理论依据。

图 1  相关发文（图源：[1]）

一、数据收集和分析

咖啡和茶是咖啡因摄取的主要来源，除了咖啡因之外，它们还包含多种多酚物质。由于很难将咖啡因的任何特定影响与含咖啡因的饮料和食物中包含的其他化合物分开，研究人员尝试使用孟德尔随机化来找出较高的血液咖啡因水平对肥胖、2 型糖尿病和主要心血管疾病（冠状动脉疾病、中风、心力衰竭和心律不齐）的潜在因果影响。

他们从全基因组关联研究中获得了简要的遗传数据，从 6 个基于人群的研究中对 9876 名欧洲人进行全基因组关联荟萃分析，获得了与血浆咖啡因相关的单核苷酸多态 (SNPs)。并从 FinnGen(R7 数据)， Diante(欧洲)、 CARDIoGRAMplusC4D(包括 UK Biobank 数据) 等多个数据库中获得了 2 型糖尿病和心血管疾病亚型的相关遗传数据。

孟德尔随机化是一种使用遗传变异作为特定风险因素，以获得支持特定结果的遗传证据的技术。在本研究中，即是探索血液中的咖啡因水平与体重指数（BMI）和 2 型糖尿病风险的因果关系。

咖啡因的代谢主要通过细胞色素 P450 异构体 1A2 在肝脏中进行，而基因 CYP1A2 和 AHR（调节 CYP1A2 的表达）附近的遗传变异与血浆中咖啡因的浓度有关。由于基因变异在受孕时是固定的，与咖啡因代谢快速的人相比，那些携带了咖啡因代谢较慢相关变异基因的人群通过较少的咖啡因摄入量便可保证血液中的咖啡因浓度，在一生中平均会接触到更高的咖啡因浓度。

研究人员研究了 CYP1A2 和 AHR 基因的两个常见遗传变异在 9876 名主要来自欧洲血统的人中的作用。分析结果表明，较高的遗传预测血液咖啡因水平与较低的体重指数（BMI）和体脂有关，也与较低的 2 型糖尿病风险有关。

二、咖啡因如何对 2 型糖尿病产生影响？

作为随访分析，研究人员进一步使用孟德尔随机化探索咖啡因对 2 型糖尿病的任何影响可能在多大程度上通过 BMI 来参与作用。为了评估与咖啡因相关 SNP 的潜在多效性，研究人员在 MR-Base 平台上进行了表型范围的关联分析，使用 STATA 和 R 软件来分析数据并创建森林曲线图（图 2）。

图 2 基因预测血浆咖啡因浓度较高和患 2 型糖尿病和主要心血管疾病的风险（图源：[1]）

主要发现，基因预测的血浆咖啡因浓度越高，患 2 型糖尿病的风险越低；咖啡因对 2 型糖尿病易感性的影响大约有一半（43%）是通过减少 BMI（即减肥）来实现的；没有证据表明遗传预测的较高血浆咖啡因浓度与缺血性心脏病、房颤、心力衰竭和中风有关。

图 3 血浆咖啡因对 2 型糖尿病风险的总效应和由体重指数介导的效应（图源：[1]）

研究人员指出，在机制方面，咖啡因可能通过增加生热作用和脂肪氧化来减少体重指数和脂肪质量。咖啡因对能量消耗的影响是依赖剂量的，生热反应与血浆中咖啡因的浓度呈正相关。据估计，每天摄入 100 毫克咖啡因可使能量消耗增加约 100 千卡，从而降低肥胖的风险。

总之，这项孟德尔随机研究发现了支持血浆咖啡因浓度较高与较低肥胖率和 2 型糖尿病风险之间因果关系的证据。研究人员表示，未来还有必要进行随机对照试验，以评估非卡路里咖啡因饮料是否在降低肥胖和 2 型糖尿病风险方面发挥作用。

题图来源：站酷海洛

参考资料：

[1] Larsson SC, Woolf B, Gill DAppraisal of the causal effect of plasma caffeine on adiposity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease: two sample mendelian randomisation studyBMJ Medicine 2023;2:doi: 10.1136/bmjmed-2022-000335