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Nature:原发性实体瘤中TCA通量和ATP生成缓慢

日期: 来源:生物医学科研之家收集编辑:蕾玖

   
     

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论文ID
题目:Slow TCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases
期刊:Nature
IF:69.504
发表时间:2023年2月1日
通讯作者单位:普林斯顿大学
DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-022-05661-6
主要内容:
在不同类型的健康组织和小鼠的固体肿瘤组织中,记录了两种产生能量的代谢途径的活动。对这些测量结果的比较显示,固体肿瘤制造和使用能量的速度比大多数健康组织要慢,尽管肿瘤在生长和显示细胞分裂。
20世纪20年代,德国生理学家奥托-沃伯格(Otto Warburg)发现,与其他组织相比,肿瘤显示出更多的糖酵解,这是一种拆分葡萄糖分子以制造ATP分子形式的细胞能量的代谢途径。从那时起,科学家们就希望通过针对其改变的新陈代谢来杀死肿瘤。然而,人们不知道肿瘤的新陈代谢是快还是慢。
有两种途径可以制造ATP--糖酵解和三羧酸(TCA)循环。但是这两条途径的速率还没有在组织和肿瘤中一起测量过,因此肿瘤的整体ATP生产速度是未知的。一些人可能会认为癌症的能量生产会很快,因为肿瘤显示出高于正常的几个代谢途径的速率,包括糖酵解和核苷酸合成。然而,肿瘤往往血液供应不足,因此,氧气和营养物质相对较少,这表明它们可能没有原材料来推动快速的能量生产。
作者着手测量不同类型癌症的能量产生率,以更好地了解它们的新陈代谢和营养需求,并可能开发出针对其新陈代谢的治疗策略。
作者测量了健康小鼠组织和几种肿瘤模型中糖酵解和TCA循环的速率。为了做到这一点,作者给小鼠提供了用重同位素标记的营养物质--可用于糖酵解的葡萄糖版本或TCA循环使用的分子--并跟踪每个组织或肿瘤对这些营养物质的代谢速度。
通过测量糖酵解或TCA循环途径的速率,作者计算出每个组织或肿瘤类型的ATP生产速率。这意味着作者可以测量活体动物不同组织的能量产生速度,而不仅仅是在培养皿中的细胞。
作者发现,肿瘤制造ATP的速度比大多数健康组织要慢(图1)。这是因为,尽管肿瘤的糖酵解速度相对较高,但肿瘤的TCA循环速度比非肿瘤组织慢。然而,在癌症已经从原发性乳腺肿瘤扩散到肺部的小鼠中,肺部肿瘤(肺转移)的TCA-循环速率与健康肺部组织的TCA-循环速率相似,而比其来源的肿瘤更快。
如果肿瘤细胞制造和使用能量的速度相对较慢,那么它们是如何增殖的?肿瘤往往不执行它们所生长的组织的正常功能。例如,健康胰腺的主要任务之一是产生消化酶,但胰腺肿瘤细胞不产生这些酶。作者表明,通过避开这些正常的组织功能,肿瘤细胞可以节省ATP,然后将其用于细胞增殖。
值得注意的是,作者并没有发现肿瘤中的ATP浓度比正常组织中的低,相反,ATP的产生和消耗--它们是紧密耦合的--在肿瘤中比在大多数健康组织中要慢。作者的实验是在小鼠身上进行的,未来的工作将需要测试人们的癌症是否也表现出缓慢的TCA通量和ATP生产。
抗癌治疗策略应考虑到肿瘤的能量代谢缓慢这一事实。在杀死肿瘤之前,简单地抑制利用营养物质产生能量可能会损害对能量需求较高的健康组织。然而,治疗方法也许能够利用肿瘤的低ATP "预算"。化疗药物等压力源可能会增加肿瘤的能量需求,并使肿瘤对其他代谢干预措施敏感。此外,鉴于作者发现通过转移性扩散形成的肿瘤比其原始肿瘤使用更多的能量,也许针对转移的营养需求可能是针对这一致命的癌症阶段的一个有希望的战略。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-022-05661-6

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M教授,博士生导师。北京大学博士,斯坦福大学博士后,欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学,药理学等研究,在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇,IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目,经验丰富。


国自然专家三:

W教授,国内某高校教授,博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项,并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法,从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文,在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。


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国自然专家五:

S教授,博士生导师,研究员,百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。

S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理(胚胎发育、精子发生、神经发育等)和病理过程(肿瘤发生、肥胖等)的分子机理,并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature,Nature Cell Biology,Science Translational Medicine,Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上,引用超过4000次。


国自然专家六:

H教授,博士生导师,主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项(首席科学家)、国家自然科学基金(5项)、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题,累计经费9600万元。发表论文72篇,其中SCI论文42篇,总影响因子323。以第一作者或通讯作者(含共同)发表SCI论文25篇,总影响因子186,4篇影响因子大于20。申请专利11项,其中5项已授权,国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部,承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。


国自然专家七:

Q教授,博士生导师,博士生导师,重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项,参与科技部重点研发计划2项,入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。

国自然专家八:

X教授,脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项),省部级课题2项;发表通讯作者SCI 论文5篇;获得中华医学会科研奖励1项;培养博士1人,硕士16人。疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项)。


国自然专家九:

L教授,医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人;重庆市中青年骨干教师,霍英东青年教师奖获得者;USCAP会员,国际老年痴呆协会会员,中国神经科学学会会员,多个国内外期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目4项(国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项),省部级课题3项;发表通讯作者SCI 论文二十余篇;培养博士1人,硕士23人,曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。


国自然专家十:

中科院研究员,中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士,2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间,曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究,共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然,评审国自然经验丰富。


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