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来源：丁香学术收集编辑：生物世界
p53 是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，超过一半的肿瘤患者带有 p53 基因突变。p53 基因突变是肿瘤发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。自 1979 年 p53 基因被发现以来，就一直是分子生物学和肿瘤学的「明星分子」。在 Pubmed 数据库中用 p53 为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志 2017 年的一项统计中，p53 基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。在细胞中，p53 能够修复 DNA 损伤，阻止具有突变或损伤 DNA 的细胞分裂等功能，从而阻止癌症的发生发展。然而，p53 在体内的表达量低，而且其蛋白在细胞中会被迅速分解，因此，如果能稳定地增加 p53 水平，有望开发出新的癌症治疗方法。近日，瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员在 Cell 子刊 Structure 上发表了题为：A "spindle and thread" mechanism unblocks p53 translation by modulating N-terminal disorder 的研究论文。该研究将 p53 蛋白与天然的高度稳定的蜘蛛丝蛋白的 N 端结构域融合，构建了一种高表达的、结构更稳定的融合 p53 蛋白，该蛋白在人类癌细胞中具有完全的生理活性。研究团队表示，希望基于这一发现最终开发出一款 mRNA 癌症疫苗，治疗 p53 基因突变相关的癌症。该研究的通讯作者 Michael Landreh 表示，p53 是一种非常大且无序的蛋白质，虽然功能强大，但问题在于细胞中只表达少量的 p53 蛋白，然后快速分解。蜘蛛丝是自然界中最强的聚合物质之一，是由高度稳定的蛋白质长链组成。受此启发，研究团队尝试使用蜘蛛丝蛋白来稳定 p53 蛋白。研究团队将 p53 蛋白与高度可溶性蜘蛛丝蛋白的 N 端结构域融合，这种融合蛋白显示出高效的翻译。使用电子显微镜、计算机模拟和质谱分析，研究团队证实融合蛋白形成了一个紧凑的稳定构象，p53 蛋白的无序反式激活域被包裹在了蜘蛛丝蛋白 N 端结构域周围。这项研究表明，p53 蛋白与蜘蛛丝蛋白 N 端结构域的融合，有助于增加 p53 蛋白的翻译水平，并通过形成更致密的结构来增加 p53 蛋白的稳定性，而且融合蛋白在人类癌细胞中具有完全的生理活性。研究团队表示，这项研究证实了减少 N 端无序可以克服 p53 翻译效率低下的问题，从而产生构象稳定且具有生物活性的蛋白。这项研究中融合蛋白是直接通过合成的 mRNA 表达而来，研究团队表示，在细胞中创造一种更稳定的 p53 突变蛋白是一种很有前景的癌症治疗方法，希望最终能开发出一款基于 mRNA 的癌症疫苗。当然，目前还需要进一步验证这种融合的 p53 蛋白在细胞中将被如何处理，以及剂量毒性问题。https://doi.org/10.1016/j.str.2022.02.013