交叉学科
Interdisciplinary
2023年3月17日，同济大学医学院/附属同济医院郑加麟教授课题组和秦昭教授课题组合作在Cell Press细胞出版社期刊iScience上发表了一篇题为“Loss of mammalian glutaminase orthologs impairs sperm function in Caenorhabditis elegans”的最新研究成果。课题组揭示在秀丽隐杆线虫中，谷氨酰胺酶同源物可通过调控细胞氧化还原稳态影响精子功能，进而影响线虫的繁殖。同济大学医学院博士研究生梁齐飞为论文第一作者，同济大学医学院/附属同济医院郑加麟教授、秦昭教授为论文的共同通讯作者。
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在过去的几十年里，不孕不育已成为一个全球性的公共卫生问题，影响着全球约六分之一的夫妇。男性因素引起的不孕约占所有病例的40%，其中精子质量下降是造成人类生育能力恶化的主要原因之一[1]。此外，据报道，精子功能障碍与后代中各种遗传疾病的风险增加有关[2]。因此，确定调节精子功能的因素对于治疗人类不孕不育和提高后代健康具有重要意义。
谷氨酰胺酶是一种主要位于线粒体中的酶，可催化谷氨酰胺水解生成谷氨酸和氨。谷氨酸是哺乳动物大脑中最丰富的兴奋性神经递质，也是抑制性神经递质GABA的代谢前体[3]。除了在神经传递中起关键作用外，谷氨酰胺酶还参与细胞代谢的许多方面，包括参与能量生成，为氨基酸、脂肪酸和核苷酸的生物合成提供碳和/或氮源，通过合成谷胱甘肽调控细胞氧化还原稳态等等[4]。
近日，同济大学医学院/附属同济医院郑加麟教授课题组和秦昭教授课题组合作在iScience期刊发表最新研究成果，揭示在秀丽隐杆线虫中，谷氨酰胺酶同源物可通过调控细胞氧化还原稳态影响精子功能，进而影响线虫的繁殖。
哺乳动物谷氨酰胺酶同源物的缺失导致秀丽隐杆线虫生育力降低
秀丽隐杆线虫基因组中有三个谷氨酰胺酶同源基因，glna-1、glna-2和glna-3。作者通过CRISPR/Cas9技术将这三个基因分别敲除后，通过交配得到glna(-)三重突变体，观察到虽然该突变体的发育和寿命没有受到明显影响，其繁殖力显著降低，下降至正常水平的约1/3。通过一系列遗传学实验，作者发现glna(-)线虫繁殖力的降低可能是由于精子数量和功能的缺陷导致的。
glna基因对于维持最佳精子质量是必需的
作者接着对glna(-)线虫精子的数量和功能展开了研究，发现在glna(-)线虫中，精子的数量减少、体积缩小、体外激活水平下降、竞争力降低。这些实验说明glna基因的缺失会干扰精子质量的多个方面，共同导致glna(-)线虫的生育力下降。
glna基因通过维持细胞氧化还原稳态来促进精子功能
为了解析glna基因促进精子功能的机制，作者进行了RNA-seq实验，比较了野生型和glna(-)线虫在精子发生关键阶段的表达谱，共鉴定出1090个差异表达基因，其中534个基因在glna(-)线虫中表达上调，556个表达下调。GO分析和KEGG通路分析的结果显示其中富集了“氧化还原过程”、“氧化还原酶活性”、“氧化应激反应”和“谷胱甘肽代谢”等基因群，提示glna(-)线虫细胞中氧化还原状态发生了改变。接着作者通过使用对体内ROS敏感的荧光探针H2DCFDA染色发现glna(-)线虫体内ROS水平比野生型明显增加。有意思的是，在食物中补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）可以显著恢复glna(-)线虫的精子大小和活性。这些结果表明，glna基因通过维持细胞氧化还原稳态促进了精子功能。
综上，这一研究揭示了谷氨酰胺酶在调节精子质量中的新功能。由于维持低水平ROS对人类精子功能至关重要，谷氨酰胺酶很可能在人类中起着类似的作用，并可能成为治疗男性不育的潜在靶标。
本文参考文献（可划动查看）
[1] Dai, C., Zhang, Z., Shan, G., Chu, L.T., Huang, Z., Moskovtsev, S., Librach, C., Jarvi, K., and Sun, Y. (2021). Advances in sperm analysis: techniques, discoveries and applications. Nat Rev Urol 18, 447-467.
[2] Bisht, S., Faiq, M., Tolahunase, M., and Dada, R. (2017). Oxidative stress and male infertility. Nat Rev Urol 14, 470-485.
[3] Ding, L., Xu, X., Li, C., Wang, Y., Xia, X., and Zheng, J.C. (2021). Glutaminase in microglia: A novel regulator of neuroinflammation. Brain Behav Immun 92, 139-156.
[4] Altman, B.J., Stine, Z.E., and Dang, C.V. (2016). From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy. Nat Rev Cancer 16, 619-634.
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊iScience上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Loss of mammalian glutaminase orthologs impairs sperm function in Caenorhabditis elegans
▌论文网址：
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)00283-3
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106206
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