近日，美国 Brandeis 大学臧蕴亮博士及合作者在 Cell 旗下期刊 Current Biology 上发表论文，提出一种维持神经系统稳定性的生物机制：神经元通过调节离子通道可获性（availability）来增加脉冲信息激发和传导可靠性。这可以作为维持神经系统正常以及疾病状态下的自我保护机制。
关键词：神经动力学模型，神经系统稳定性，离子通道调节臧蕴亮 | 作者
论文题目：Sodium channel slow inactivation normalizes firing in axons with uneven conductance distributions论文链接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00331-7
任何一个信息处理系统都可以从硬件、算法和功能三个层次去分析其工作机制。为了消除不确定性，计算机系统对于芯片层的硬件设计和制造提出了极高的工艺要求。与之对应，神经系统工作过程中的稳定性也面临诸多挑战，例如传导高频脉冲时钠离子积聚问题[1]以及环境和发育不确定性导致的噪声干扰问题[2]（见“PNAS新研究揭示神经系统抗噪能力从何而来”）。之前的工作表明，神经系统的形态发育特征与功能需求密切相关，能够适应环境和任务需求而进行结构上的调整，进而减少干扰噪声的影响。近日，美国 Brandeis University 臧蕴亮博士及其合作者在Cell出版社生命科学领域Top期刊Current Biology（IF 10.83）发表论文[3]，提出了另一种维持神经系统稳定性的生物机制，神经元通过调节离子通道可获性（availability）来增加脉冲信息激发和传导可靠性。图1. 不均匀分布的离子通道诱发异位自发脉冲信号。模型中无刺激信号。与硬件设计逻辑类似的是，之前通常的假设是轴突中的离子通道均匀地分布在膜表面，从而可以相对可靠地传导接收到的脉冲信号。然而，由于发育过程中的噪声问题或病变，离子通道的分布会变得不均匀。当离子通道分布不均匀程度达到一定阈值后，局部过高的钠/钾离子通道比例会在没有刺激信号的情况下产生自发性脉冲（图1）。而且这个信号通常是异位（ectopic）诱发的，脉冲会在钠/钾离子通道比例最高的点首先激发，而非起点。图2. 钠离子慢失活门特性。Hodgkin-Huxley模型中只包含快速失活门，也就是失活离子快速恢复到可获态。但是钠离子还存在慢速失活态（见上图），其动力学特性包括稳态失活曲线（如下图左）以及失活（如下图右，高电压范围所示）和恢复（如下图右，低电压范围所示）的时间常数。
自从1952年Hodgkin-Huxley模型提出以来[4]，人们一直假设钠离子和钾离子等电流处于激活（activated）和失活（inactivated）两种状态，处于失活态的离子可以很快再被激活。以钠离子为例，越来越多数据表明其离子通道的结构非常复杂，其失活态又分为可获（available，可以迅速激活）和不可获（unavailable，无法被激活）两个状态，而且两个状态间的比例可以随着神经元脉冲经历动态调整（图2）。当神经元处于过度兴奋状态时（如图1），脉冲高速激发导致钠离子聚集进入不可获的失活态（慢失活门），从而降低神经元兴奋性，使轴突稳定传导刺激脉冲信号（图3）。图3. 慢失活门维持脉冲信号稳定传导，脉冲信号紧随刺激信号（1 Hz）。通过系统探索失活门参数空间（图2中稳态失活曲线和时间常数），作者还发现该生物策略具有频率依赖性。对于不同种类的神经元，如果需要传导脉冲频率范围不同，失活门的动力学特性应该处于不同参数区间，以使其维持稳定传导效果最优。这个工作通过模型从概念上证明了神经系统通过自身资源（离子通道可获性）来调节兴奋性维持神经信号稳定传导。与稳态可塑性[5]相比，这种策略不需要插入新的离子通道，不需要消耗ATP，且可以容忍个体差异性等因素。本文探索了钠离子慢失活（恢复）门对维持信息稳定传导的重要作用，它可以作为维持神经系统正常以及疾病状态下的自我保护机制。相较于基于硅材料构建的硬件系统，生物系统具有更多的不确定性，但其自身的可调节性也更具创造性。
1. Zang, Y., and Marder, E. (2021). Interactions among diameter, myelination, and the Na/K pump affect axonal resilience to high-frequency spiking. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 118, e2105795118. 10.1073/pnas.2105795118.2. Zang, Y., and Marder, E. (2023). Neuronal morphology enhances robustness to perturbations of channel densities. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 120, e2219049120.3. Zang, Y., Marder, E., and Marom, S. (2023). Sodium channel slow inactivation normalizes firing in axons with uneven conductance distributions. Curr. Biol. 33, 1-7. 10.1016/j.cub.2023.03.043.4. Hodgkin, A.L., and Huxley, A.F. (1952). A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J. Physiol 117, 500-544. 10.1113/jphysiol.1952.sp004764.5. O'Leary, T., Williams, A.H., Franci, A., and Marder, E. (2014). Cell types, network homeostasis, and pathological compensation from a biologically plausible ion channel expression model. Neuron 82, 809-821. 10.1016/j.neuron.2014.04.002.臧蕴亮博士毕业于浙江大学生物医学工程专业，先后师从国际计算神经学会前主席Erik De Schutter教授和美国科学院院士Eve Marder教授，在小脑智能与神经系统鲁棒性方面取得了一系列成果，代表性工作以一作发表在PNAS、Current Biology、Cell Reports、eLife和Journal of Neuroscience等神经科学领域旗舰期刊上。近期将加入天津大学医学工程与转化医学研究院担任英才教授，欢迎对神经科学以及类脑计算感兴趣的同学加入实验室。
为了促进神经科学、系统科学以及计算机科学等多领域学术工作者的交流合作，吸引更多朋友共同探索脑科学与类脑研究，周昌松、臧蕴亮、杨冬平、郭大庆、陈育涵、曹淼、刘泉影、王大辉、刘健、王鑫迪等来自国内外多所知名高校的专家学者在集智俱乐部共同发起「神经动力学模型」读书会，历时四个月研讨，近日圆满结束。
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