裁员6成、市值跌9成、被诺华 罗氏“抛弃”，到再度被TOP药企争抢，这家Biotech的逆势启示录？

7月24日，罗氏制药宣布与创新药企Alnylam达成合作，共同开发和商业化RNAi疗法（小核酸药）Zilebesiran（用于治疗高血压）；预付款3.1亿美元，潜在交易价值高达28亿美元。

• Zilebesiran或将成为全球首款超长效降压药，一针可管半年；

该笔交易在2023上半年降到冰点的CGT领域格外亮眼。尤其是10年前，罗氏曾一度中止与Alnylam的合作，如今“回心转意”，Alnylam可谓是经历了过山车式的蜕变。

16年无产品上市，此后一年1款FIC新药；从被资本“抛弃”，到如今赛诺菲、罗氏等争相合作，市值暴涨33倍。Alnylam的成功经历或许对正处于水深火热中的中国创新药企有一些借鉴。

小核酸药物是目前发展最成熟的细胞基因疗法之一，主要通过精准干扰或调节基因表达来治疗疾病。

目前全球已获批上市15款小核酸产品，技术来自反义寡核苷酸(ASO)、siRNA；产品主要来自三大厂商：Alynlam、Ionis、Sarepta。

与ASO相比siRNA作用效率更高。

01

创立：

耗时十年，80%研发资源专注“递送系统”

2002年，Alnylam诞生，专注于RNAi疗法。创始团队包括Phillip Sharp（诺奖得主）、Thomas Tuschl（Tuschl专利发明人）等一众科学家，John Maraganore（原美国千禧制药高管）担任首位CEO。

RNA干扰（RNAi）能精确地针对几乎任何基因设计药物，理论上可以治疗包括肿瘤、自免等所有疾病；因此，Alnylam希望能以RNAi为基础，成为全球顶级生物药企。

2018年，其首个商业化产品获批上市，迈出了成功的第一步，这一步历经16年沉浮，而其成功的关键或许在于一开始就做对了三件事。

① 攻坚关键技术：用80%资源主攻“递送系统”

递送系统，是细胞基因疗法领域的主要瓶颈。因此在创立伊始，Alnylam就将“递送系统”作为其核心攻坚目标，花费十年时间，占据其前期研发投入的80%，采用多管齐下的策略，包括：偶联物、生物材料等多种递送方式。

直到2012年，Alnylam才首次成功完成脂质纳米颗粒技术LNP、GalNAc共轭偶联技术两大“递送系统”的临床验证。

征服递送难题，不仅使Alnylam成为全球首个商业化RNAi疗法拥有者，还依靠此技术对新冠疫情期间赚的盆满锅满的Moderna、BioNTech/辉瑞发起专利诉讼，索取特许权使用费。

② 打好地基：竖起“专利大棒”

在成立之初，Alnylam就对RNAi领域的专利进行了广泛调查研究。

2002年上任第一天，CEO John Maraganore就开始寻求RNAi领域最核心的两大专利族：Tuschl I和II的许可协议。

此后，通过合并、收购的方式拿到了想要的专利。

• 2003年，Alnylam与专利优先权早于Tuschl I和II的德国初创公司Ribopharma合并，不仅赢得了专利还将业务从美国扩大到了欧洲。

• 2014年，Alnylam以1.75亿美元收购了Sirna Therapeutics，获得Tuschl I专利。

正因为提前严密布局，使其在此后与Ionis Pharmaceuticals、默沙东等企业的专利诉讼里全部赢得胜利。

③ 全方位融资：寻求大药企“背书”

融资一直是Alnylam放在心头的头等大事。成立一年，Alnylam就已向美国SEC提交了上市申请；2004年（公司成立两年）Alnylam成功登录纳斯达克，首日收盘价7美元。

2003年，Alnylam达成第一笔BD交易，合作对象是默沙东，合作范围为共同研究治疗靶点，虽然只有750万美元的预付款，但代表了市场对Alnylam研发平台的认可。

此后，随着2006年Andrew Fire和Craig Mello因在真核生物中发现RNA干扰（RNAi）现象而获得诺贝尔生理学或医学奖，RNAi被捧上神坛，Alnylam一时间成为各大TOP药企的“香饽饽”，陆续合作诺华、渤健、罗氏、武田达成合作，总金额接近6亿美元。

其股价也一度超过35美元，涨幅超400%。

02

低谷：

被诺华、罗氏“抛弃”，裁员60%

2010年底，全球RNAi赛道的信心指数在首个三期临床失败后崩塌。

*** 此试验来自美国药企OPKO

多米诺骨牌倒塌引发连锁效应，诺华、罗氏先后中止与Alnylam的合作，其市值一度跌破发行价至5美元左右。

彼时，业内大多数人都认为RNAi疗法“已死”。

在至暗时刻Alnylam没有放弃，开启自救。

首先就是开始裁员计划，尽可能减少支出，全力支持产品研发。

2010年底裁撤约25%的员工，2012年初又裁撤约33%，员工人数仅剩不到百人。

John Maraganore回忆起这段经历，表示“这是我担任CEO以来最痛苦的决定之一。我们学会了用同理心和同情心来处理这样一个艰难时刻，积极地为所有即将离职的员工寻找新工作，并且保留了一份受影响员工及其新潜在职位名单，我亲自联系了行业内的许多人，并为即将离职的员工寻找住处。”

其次，将重心从技术平台转移到“产品导向”，蓄力拿出无懈可击的人体临床验证结果。

Alnylam清醒地意识到，是时候放弃以平台技术打天下的幻想了。

2011年，Alnylam宣布将重心从平台转移到产品管线，并且承诺在2015年底前将5个RNAi治疗药物推进到临床阶段。

这一战略大大提高了其RNAi疗法转化率。2011年秋天，Alnylam第一个重要临床试验结果出炉，在其ALN-TTR01临床试验中，患者50-03表现出明显的TTR敲除，首次证明了RNAi疗法在人体的积极疗效。

2018年8月，FDA批准Alnylam研发的RNAi药物Onpattro（通用名patisiran）上市，这是FDA批准的首款RNAi药物。

此后，Alnylam几乎每年都有一款新药上市。从数据来看，Alnylam的产品组合被证明具有极高的临床转化成功率达64.3%，远高于行业平均水平。

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商业化：

5年上市5款新药、净亏损持续收窄

人生就像爬坡，努力到达一个山顶后发现其实还有更高的山峰，创业更是如此。

截止目前，Alnylam成为足迹遍布全球20多个国家，拥有超过1600名员工，有5款RNAi药物获批上市（独占RNAi药物市场）的顶流创新药企。

然而，和很多中国创新药企一样，其最大的问题是仍未盈利。

于是，Alnylam启动了AlnylamP⁵x25战略，主要目标除了盈利还计划在2025年底前成为全球市值排名前五的生物技术公司。

AlnylamP⁵x25战略（2025年底前实现五大目标）：

• Products(产品)：在罕见和常见疾病领域推出6个或更多的商业化产品；

• Performance(业绩)：2025年底前，营收复合年增长率≥40%；

• Profitability(盈利)：2025年底前，实现可持续的非公认会计准则盈利；

• Pipeline(管线)：拥有超过20个临床项目，10个或更多的后期项目以及每年4个及以上的IND申报；

• Patients(患者)：全球范围内有超过50万患者接受公司的RNAi药物治疗；

2023上半年，Alnylam营收6.38亿元，同比+46%；公司预计2023全年产品收入将贡献12亿-12.85亿美元。

具体来看，2023上半年四款产品总销售额达到5.8亿美元（+46%）。

• 其首款产品Patisiran营收1.94亿美元，同比下降33%；主要是美国市场和其他市场营收下降58%，需求下降源于患者转向其2022年上市的新药Amvuttra。

• 其余三款产品增长都超过30%。

从盈利来看，2023上半年净亏损4.5亿美元（同比收窄13%）。其主要问题或许在于：

第一，RNAi疗法目前获批的适应症都很小众，几乎都在罕见病，无法大规模放量。

第二，Alnylam擅长研发，但似乎不擅长商业化。

针对第一点，Alnylam近期表示，将在细分赛道不断扩大商业版图，主要布局慢病领域。

业内预计，未来的10-20年小核酸药物将大量应用于慢病治疗领域，很可能颠覆全球千亿慢病市场格局。

Alnylam在研的RNAi创新药物管线也已在多个细分慢病领域有所突破，只是大多处于临床早期，包括血友病、糖尿病、高血压、阿尔兹海默领域。

针对第二点，Alnylam新上任的CEO有更多商业化背景。

2022年，Alnylam创始CEO John Maraganore离任，由公司COO Yvonne Greenstreet博士接任CEO。

Yvonne Greenstreet

Yvonne Greenstreet的背景似乎更偏商业化；此前她在辉瑞、GSK担任战略、拓展负责人。期待她在商业化战略有更多变革。

2023年，Alnylam以近250亿美元市值（每股约250美元），首次跻身全球药企市值TOP50。但是离全球生物技术药企市值TOP5的门槛似乎还有很大距离。

周期永远不会停，穿越了一个很快会有下一个，重要的掌握穿越的方法，并不断迭代。

赛道永远有企业淘汰又有新人辈出，没有哪个企业能屹立不倒，也不会永远在谷底。

就在昨天（8月9日），由奥博、礼来亚洲参投的小核酸创新药企ADARx Pharmaceuticals获得超2亿美元C轮融资，目前已有9款临床阶段产品；且其技术是“下一代”多模态RNA靶向平台，突破了现有产品ASO、siRNA两大技术。

停下来就会落后，是市场永远的真理。

CR: Nature《Reflections on Alnylam》

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