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来源：研之成理收集编辑：陈铁桥教授课题组
▲第一作者：刘雪
论文DOI：10.1021/acscatal.2c06205本文利用Pd/Cu协同催化实现了羧酸与末端炔烃的酰基Sonogashira交叉偶联，高效率合成了各种内部和硅炔酮化合物。该策略使用稳定廉价的羧酸代替芳基卤化合物和CO气体组合或者酰卤等活性酰基化合物作为酰基源，反应操作更为简单，步骤经济性更好。该反应具有高的化学选择性和官能团耐受性，能够应用到生物活性分子的晚期炔基化修饰，且能够克级规模放大。这些实验结果表明该反应在有机合成中具有很好的实用价值。炔酮是一类重要的有机化合物，广泛应用于生物和材料等领域。炔酮也是构建复杂分子特别是氧杂环和氮杂环的有效合成砌块。因此，开发简单、绿色、高效合成炔酮的方法是有机合成研究的热点之一，目前取得了巨大的进展。其中，末端炔烃的酰基化反应是合成炔酮的一种重要方法，该类反应一般使用芳基卤和芳基磺酸酯等与CO作为芳基源，这些芳基试剂一般需要预先合成，CO的使用也会导致操作的困难和安全方面的问题。酰卤也广泛地用作酰基化试剂，然而由于酰卤的不稳定通常需要比较苛刻的反应条件和遭受低的官能团兼容性。近些年来，醛、活性的酯与酰胺也用作酰基化试剂合成炔酮类化合物。因此，有待开发操作简单及使用廉价易得的原料合成炔酮化合物。（1） 使用稳定廉价的羧酸代替芳基卤化合物和CO气体组合或者酰卤等活性酰基化合物作为酰基源，反应操作更为简单，步骤经济性更好，拓展了羧酸在有机合成中的应用范围。（2） 首次一锅实现以羧酸和末端炔烃的酰基Sonogashira偶联，高效率合成内部和硅炔酮化合物。该反应具有高的化学选择性和官能团耐受性，能够应用到生物活性分子的晚期炔基化修饰，且能够克级规模放大，为炔酮类化合物提供了一个高效的合成方法。（3） 该反应的产物之一硅炔酮可以便利地通过交叉偶联或其它反应进一步官能团化，合成高价值的分子。作者以苯甲酸与苯乙炔为模板底物进行条件优化。研究发现，在氮气氛围下，以Pd(dppp)Cl2/ CuCl为催化剂, dppe为配体，NaHCO3为碱, 酸酐(Boc)2O为羧酸的在线活化试剂，环己烷为溶剂，苯甲酸与苯乙炔在120 ℃的条件下反应12小时，能以94%的GC收率生成目标炔酮。与此同时，作者对反应的底物适用性展开了探索。如图1所示，芳香族和脂肪族羧酸都能与各种末端炔烃偶联，以良好至高的产率得到炔酮化合物。除了苯甲酸之外，芳环（3a-3i）带有4-Me、3-Me、2-Me、4-tBu、4-Cy、4-MeO、4-PhO和4-Me2N基团的羧酸也获得了较高产率。在该反应条件下，卤素F和Cl可以兼容（3j和3k）。含有大π体系和杂环的羧酸底物也很好的适用于该反应体系，并以良好的产率转化为目标产物（3l-3o）。然而，含有吸电子基团（如CF3和CF3O基团）的苯甲酸与苯乙炔反应时，目标产物的产率比较低（<20%产率），副产物主要是羧酸叔丁酯。α-苯基肉桂酸和硬脂酸也能与苯基乙炔顺利偶联，分别以79%和52%的产率得到目标产物3p和3q。接着，作者对炔烃底物进行了探索。芳环上带有4-Me、3-Me、2-Me、4-tBu和4-MeO基团的炔烃能很好地适应该反应体系（3r-3v）。含有大π体系的底物在该反应条件下也能以高产率得到目标产物（3w和3x）。4-氟苯乙炔、缺电子的4-三氟甲基苯乙炔及N-杂环炔烃也有良好的适应性（3y-3aa）。烯基和烷基乙炔也能在该策略下以高产率转化为相应的炔酮（3ab和3ac）。特别地，在最优反应条件下三异丙基硅乙炔能与苯甲酸偶联以优秀的产率得到3ad。硅烷基炔烃很容易与亲核试剂偶联生成新的内部炔烃，也可以水解除去硅烷基，得到新的末端炔烃。这些性质表明，新生成的内部硅烷基炔可以通过交叉偶联或其它反应进一步官能化，合成高价值的分子。考虑到硅烷基炔的可应用性，作者研究了三异丙基硅乙炔与各种羧酸的反应，研究结果表明各种羧酸也有宽广的适用性（3ad-3ar）。特别值得指出的是，尽管缺电子的羧酸不能与苯乙炔有效反应，但带有CF3O和CF3的苯甲酸能与三异丙基硅乙炔顺利偶联，以较高产率得到目标炔酮（3aj和3ak）。 aReaction conditions: 1 (0.2 mmol, 1.0 equiv), 2 (1.2 equiv.), Pd(dppp)Cl2 (3 mol%), dppe (6 mol%), CuCl (10 mol%), NaHCO3 (1.0 equiv.), (Boc)2O (1.5 equiv.), Cy (2 mL), 120 °C, 12 h, N2 atmosphere. GC yields using tridecane as an internal standard (the data in bracket are isolated yields). bPd(dppp)Cl2 (5 mol%), dppe (10 mol%). c100 °C. dCuCl (40 mol%), 6 h.aReaction conditions: 1 (0.2 mmol, 1.0 equiv), 2 (1.2 equiv.), Pd(dppp)Cl2 (3 mol%), dppe (6 mol%), CuCl (10 mol%), NaHCO3 (1.0 equiv.), (Boc)2O (1.5 equiv.), Cy (2 mL), 120 °C, 12 h, N2 atmosphere. GC yields using tridecane as an internal standard (the data in bracket are isolated yields). bPd(dppp)Cl2 (5 mol%), dppe (10 mol%).该反应可以应用于生物活性羧酸的直接修饰（图2）。阿达帕林是一种用于治疗痤疮、丘疹和脓疱的临床药物，这种药物可以很容易地与苯基乙炔和硅烷基乙炔发生反应，分别以70%和83%的收率生成目标化合物（3as和3at）。胡椒酸、三甲氧基没食子酸和烟酸，也能以高产率得到预期产物（3au-3aw）。丙磺舒在临床上用于减轻尿酸盐结节的形成来减少关节损伤。虽然丙磺舒具有缺电子的特性，但在该策略下其能与硅烷基乙炔偶联生成3ax。该反应条件可以用于抗炎镇痛剂药物的合成：将4-F苯甲酸与(4-乙基苯基)(甲基)磺胺偶联，然后再简单氧化，以74%的总产率得到3az。Reaction conditions: 1a (X mmol, 1.0 equiv), 2 (1.2 equiv), Pd(dppp)Cl2 (5 mol%), dppe (10 mol%), CuCl (10 mol%), NaHCO3 (1.0 equiv), Boc2O (1.5 equiv), Cy, N2, 120 °C, 12 h.该反应可以克级规模放大。如图3所示，在1 mmol、2 mmol和5 mmol规模进行该反应，产物通过SiO2色谱柱分离，产率分别为98%、99%和99%，这些结果很好地展示了这一新反应在有机合成中的实用性。随后作者通过分子间竞争实验探索了反应的选择性。在反应条件下，当苯甲酸与苯基乙炔和1-庚炔反应时，3a和3ac分别以68%和17%的产率获得，表明芳香族末端炔烃在该反应中表现出更高的反应性（图4，方程式1）。苯甲酸与苯基乙炔和三异丙基硅烷乙炔的分子间竞争实验也得到了相似的结果（图4，方程式2）。当供电子的4-甲氧基苯甲酸和缺电子的4-三氟甲基苯甲酸与三异丙基硅烷乙炔反应时，3af仅有41%的产率，而3ak的产率有74%（图4，方程式3），因此该反应有利于缺电子的苯甲酸。接着对位阻进行了考察，2-苯基苯甲酸和4-苯基苯甲酸在标椎条件下与三异丙基硅烷乙炔偶联时，3an和3al的产率分别有35%和50%，这表明位阻较小的羧酸在反应中有利（图4，方程式4）。与此同时，作者进行了动力学同位素实验（KIE）探究。在标椎条件下用2-萘乙炔2和氘代2-萘乙炔2-D与苯甲酸反应（图4，方程式5），得到KH/KD=1.0，表明C–H断裂不是该反应的速率决定步骤。作者还设计了Hammett实验（图4C），用对位取代苯甲酸与三异丙基硅乙炔的反应，得到了正斜率（ρ=+1.13），说明吸电子基团加快了反应速率，也同时表明还原消除不是决速步骤。这一实验结果也与分子间竞争实验一致。结合实验和以往的研究，作者推测了一个可能的钯铜协同催化机理，如图4D所示：首先，芳香羧酸1被Boc2O原位活化形成不对称酸酐B，随后在线还原生成的零价钯配合物A与不对称酸酐B发生氧化加成得到中间体C。与此同时，末端炔烃在铜盐和碱的共同作用下发生C-H离解形成中间体F。C与F发生转金属化反应形成中间体G。最后，G还原消除生成目标产物炔酮3，同时重新生成零价钯配合物，完成钯的催化循环。本文发展了一例Pd/Cu协同催化羧酸与末端炔烃发生酰基化的Sonogashira交叉偶联，高效率地合成内部和硅炔酮化合物。该反应使用廉价易得的羧酸为酰基源，底物适用范围广，官能团耐受性强，能够应用于羧酸药物分子的修饰和克级规模放大。该策略能够合成多种炔酮化合物，为该类化合物的合成提供了一种高效的方法，同时也极大地拓展了羧酸在化学合成和催化中的应用范围。传统有机合成依赖于含活性化学键化合物的转化，这些活性化合物需要预先合成，导致步骤经济性和总的原子经济性低。陈铁桥课题组主要从事羧酸及其衍生物的活化与转化以及有机磷化合物的绿色合成研究，利用绿色合成策略、从廉价易得的原料出发，开发了系列相关精细化学品精准合成的新方法和新工艺，并应用于药物等功能分子的合成与修饰。课题组成立于2017年，目前拥有教师5名，博士生3名，硕士生17名，科研助理1名。陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院C类高层次教师，教授，博士生导师。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授和韩立彪教授），2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2018年12月晋升教授。自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.(4篇，其中2018年发表的JACS是以海南省科研机构为第一单位的第一篇，迄今为止海南省仅有2篇),Angew. Chem. Int. Ed.(2篇)等期刊发表论文80多篇，撰写Wiley书籍1章，论文总被引2800多次，H-index为28，积极参与学术交流（国内会议邀请报告4次，大会报告1次，国际会议口头报告3次），形成一定学术影响力，被邀请担任SCI期刊Heteroatom Chemistry的Academic Editor以及SCI期刊Frontiers in Chemistry, Molecules, Applied Organometallic Chemsitry的客座编辑。这一工作以“Pd/Cu-Catalyzed Synthesis of Internal and Sila-Ynones by Di-rect Selective Acyl Sonogashira Cross-Coupling of Carboxylic Acids with Terminal Alkynes”为题近期发表ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c06205），论文作者：Xue Liu, Xinyi Li, Long Liu, Tianzeng Huang, Wenhao Chen, Michal Szostak, and Tieqiao Chen。该研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168）与国家自然科学基金（21871070）的支持。同时，论文作者感谢谭启航的Hammett分析, 化合物3aa, 3ar和 3az的合成以及对审稿人问题回复的协助, 感谢靳洪宇重复产物3ad, 3an 和 3ao的合成。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.2c06205更多科研作图、软件使用、表征分析、SCI 写作、名师介绍等干货知识请进入后台自主查询。