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达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案为BRAF突变阳性晚期NSCLC患者带来更加优效、可及的精准治疗策略！
肺癌驱动基因的发现及其相应靶向药物的问世给驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗和预后带来了翻天覆地的变化。在诸多研究团队的努力下，多个肺癌少见靶点被攻克，患者的生存期节节攀升。其中BRAF突变的治疗也备受关注，2022年3月24日，达拉非尼+曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC，为BRAF突变晚期NSCLC的诊疗带来突破性的进展。不到一年的时间，达拉非尼+曲美替尼方案正式纳入新版国家医保药品目录，更加经济可及。2023年3月1日，新版医保药品目录正式落地执行。作为目前唯一*实现医保报销的BRAF靶向治疗方案，达拉非尼+曲美替尼为广大晚期肺癌患者带来了更多治疗希望。值此契机，“医学界”特别邀请了南方医科大学南方医院廖旺军教授、浙江大学医学院附属第二医院李雯教授、东南大学附属徐州市中心医院武焱旻教授就BRAF突变NSCLC患者的诊疗现状以及精准治疗未来的发展等问题发表个人学术见解，以期为临床精准治疗提供指导。大势所趋：少见靶点精准治疗成为未来肺癌发展的重要方向
随着精准医学的发展，越来越多的肺癌少见靶点逐渐被发现，其中BRAF是近年来备受关注的靶点之一。请问您如何看待肺癌少见靶点精准治疗的发展？
武焱旻教授：肺癌靶点的发现，使肺癌治疗取得了革命性突破，尤其是对于驱动基因阳性的NSCLC患者，靶向治疗的出现改变了治疗格局，为这些患者带了高效、低毒的治疗手段。此外靶向治疗还大大提高了用药的便捷性，口服药物代替了传统的化疗，避免了患者定期往返医院输液以及可能出现的一系列毒副反应，打破了既往传统化疗的治疗地位。此外，随着基因检测技术的发展，BRAF、MET、RET等少见靶点也逐渐被发现。这些靶点虽然发生率较低，但是由于我国肺癌发病人群基数庞大，因此少见靶点患者的绝对人数也容小觑。新靶点的发现推动了靶向治疗药物的不断研发，并相继进入临床使用甚至纳入医保范畴，为患者带来了更加精准的靶向治疗新选择。因此，少见靶点的精准治疗是未来肺癌发展的大势所趋。 精准检测是精准治疗的前提，结合国内外指南推荐，哪些肺癌患者应进行BRAF检测？
武焱旻教授：整体而言，目前肺癌已经进入了精准治疗时代，从最开始的病理分型到分子分型，治疗越来越精准化、精细化和个体化。对于晚期或转移性的NSCLC患者，无论是腺癌或鳞癌，在治疗之前首先应该进行基因检测以精准干预。BRAF突变领域目前已经有相应的靶向药物治疗，且纳入医保后药物可及性相对提高，检测结果为阳性的患者可以通过靶向药物治疗得到充分的获益，因此在基因检测时进行BRAF分子检测是十分必要的。而且，目前美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南一致推荐所有晚期或转移性NSCLC患者均应进行BRAF分子检测，国内指南包括《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》和《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》也一致推荐所有不可手术Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者均应进行BRAF分子检测。因此未来临床医生应加强对BRAF检测的重视，这样才能够为患者带来更多的治疗路径以及更多的获益机会。攻坚克难：达拉非尼+曲美替尼有效治疗BARF突变NSCLC脑转移
脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一，且脑转移往往与不良预后相关，因此临床医生对于药物的颅内病灶控制能力尤为关注。请问BRAF突变NSCLC脑转移患者的治疗该如何抉择？
廖旺军教授：脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一，10%~15%的NSCLC患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移。驱动基因阳性NSCLC患者的脑转移发生率更高，且患者发生脑转移后预后会很差。既往针对这部分患者的治疗手段以化疗为主，但是化疗在BRAF突变NSCLC脑转移患者的生存期方面未能带来显著的获益，同样以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗在BRAF突变晚期NSCLC患者生存方面的作用也很有限。一项以色列多中心回顾性研究显示，入组的39例BRAF突变的NSCLC患者中22例接受了任意线免疫治疗，不论PD-L1表达水平如何，客观缓解率（ORR）水平均在20%~30%，无进展生存期（PFS）不超过5个月，疗效非常有限[1]。KEYNOTE-021/407/189研究的汇总分析显示，无症状性NSCLC脑转移患者接受帕博利珠单抗联合含铂化疗的中位PFS为6.9个月，中位总生存期（OS）为18.8个月[2]。除了化疗和免疫治疗以外，维莫非尼靶向治疗的效果也不理想。一项病例报告中，BRAF V600突变NSCLC脑转移患者接受维莫非尼治疗的OS仅5个月。所以这类患者亟须更加高效入脑的新药来改善其预后和疗效。相较于化疗以及免疫治疗，达拉非尼+曲美替尼方案的面世为脑转移患者带来了令人惊艳的疗效。注册临床研究BRF113928中，脑转移患者通过达拉非尼+曲美替尼实现部分缓解（PR），实现确切临床获益；且多项病例报告提示达拉非尼+曲美替尼可有效缓解NSCLC脑转移病灶，甚至达到完全缓解（CR）。 距离获批仅仅不到1年，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC患者的适应症就进入新版国家医保药品目录，请问您认为这将对患者治疗带来怎样的影响？您如何看待达拉非尼+曲美替尼纳入医保的意义？
廖旺军教授：达拉非尼+曲美替尼为BRAF V600突变转移性NSCLC患者带来了超长的生存获益，对脑转移灶也有较好的治疗效果，总体安全性也十分良好。由于中国肺癌人群基数较大，BRAF V600突变转移性NSCLC患者数量众多，临床上对于达拉非尼+曲美替尼的需求十分迫切，因此治疗费用也是临床治疗不可回避的问题之一。很多患者由于经济负担错失了接受精准治疗的契机，十分可惜。幸运的是，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变阳性NSCLC适应症在获批不到一年内就纳入医保，极大地降低了患者的经济压力，相信未来能够覆盖更多的临床患者，让更多BRAF V600突变转移性NSCLC患者都能享受到靶向治疗的获益，为更多患者带来新的曙光和希望。 您认为在BRAF突变NSCLC的治疗过程中，未来还有哪些问题需要探索？
李雯教授：目前在国际上已经有一些靶向药物开始探索治疗前移的应用效果，例如在新辅助/辅助治疗中应用成为了新的探索方向。当前在晚期BRAF V600突变领域，达拉非尼+曲美替尼的疗效和安全性已经在患者中得到证实，未来也可以参照这类模式，探索该双靶治疗方案在BRAF V600突变早期患者新辅助/辅助治疗中的价值。此外，耐药是靶向治疗中不可避免的问题，对于靶向药物的耐药机制和耐药后对策的探索是靶向治疗中不变的主题。达拉非尼+曲美替尼作为一种新型的靶向治疗方案，目前的耐药机制尚未完全阐明，未来还需要对此进行进一步的探索。关于耐药后应对策略，双靶联合放疗、免疫治疗或mTOR抑制剂，以及双靶治疗耐药后“再挑战”等都是当前探索的热点方向。开发更多新型靶向药物或新的联合治疗模式，例如BRAF抑制剂联合抗血管生成药物或免疫治疗等也是值得探索的方向。此外，还需要探索V600以外的BRAF突变亚型发生机制，从突变机制出发深入了解这部分患者的临床特点和病理学特征，进而研发相应的一系列治疗药物，制定更为有效的治疗策略，为更多的BRAF突变患者带来长期的生存获益。 请问今后肺癌少见靶点突变诊疗有哪些探索方向？有哪些待完善的工作？
李雯教授：首先我们应该积极推广少见靶点的肺癌规范化诊疗理念，让更多患者及时就诊，并了解该疾病的诊疗流程。我们团队在1～2年前开设了少见靶点专病门诊，帮助更多患者得到规范化、针对性的治疗以及更好的服务，提高医患双方对少见靶点的认识。此外，还需要加强临床医生对于基因检测的重视，尽量采取正确的检测模式，提高检测的精度以及后续精准治疗水平。此外，通过探索疗效预测标志物等进一步细化获益人群，可以给更多的驱动基因阳性NSCLC患者带来获益。由于不同突变亚型患者的获益存在差异，因此未来有必要探索疗效预测标志物，或者结合不同的分子标志物或临床预后因素建立相关的预测模型，进一步筛选出获益优势人群，但是在这方面我们还任重道远，未来还有很大的探索空间。同时，当前肺癌少见靶点治疗快速发展，各种新型靶向药物层出不穷，在改善患者预后的同时也给临床带来了挑战，例如不良反应的管理。2018年被称之为中国的“免疫治疗元年”，免疫治疗药物的上市给患者带来了获益，但同时也会导致多种不良反应的发生。我们团队在2年前专门成立了免疫相关不良反应团队，为免疫治疗后出现不良反应的患者提供规范化的诊疗。与之相似，随着各种新型靶向药物的获批上市，我们在欣喜于靶向治疗获益的同时，更应该做好不良反应的管理，从而让患者获得更好的生活质量。- 作为项目负责人承担国家自然科学基金6项，专注于肿瘤微环境评价、重塑及其在精准诊疗中的应用研究，作为一作或通讯作者发表SCI收录论文62篇，其中ESI高被引论文4篇，AACR最佳论文1篇，累计IF430，h-index:38，单篇最高被引353次，获发明专利6项，专利转化1项。
- 浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科副主任
- 江苏省医学会呼吸病学分会呼吸衰竭，重症监护及机械通气学组委员
- 徐州市免疫学会小细胞肺癌肿瘤治疗专业委员会主任委员
[1]Dudnik E,Peled N,Nechushtan H,et al.BRAF Mutant Lung Cancer:Programmed Death Ligand 1 Expression,Tumor Mutational Burden,Microsatellite Instability Status,and Response to Immune Check-Point Inhibitors[J].J Thorac Oncol.2018 Aug;13(8):1128-1137.[2]Powell S F,Abreu D R,Langer C J,et al.1483PDPembrolizumab(pembro)plus platinum-based chemotherapy(chemo)in NSCLC with brain metastases:Pooled analysis of KEYNOTE-021,189,and 407[J].Annals of Oncology,2019,30:v606-v607.
*截至本文发稿日期：2023年2月27日
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