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Nature Medicine:5-ASA的肠道微生物代谢削弱了其对炎症性肠病的临床疗效

日期: 来源:生物医学科研之家收集编辑:蕾玖

         
         
论文ID
题目:Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease
期刊:Nature Medicine
IF:87.241
发表时间:2023年2月23日
通讯作者单位:麻省理工和哈佛大学
DOI:https://doi.org/10.1038/s41591-023-02217-7
主要内容:
高分辨率元组学使人们能够发现使溃疡性结肠炎药物失活并预测后续治疗失败的微生物酶,这种方法可以使炎症性肠病的治疗更加个性化。
治疗严重的溃疡性结肠炎需要使用类固醇、生物制剂、钙神经蛋白或JAK抑制剂,但许多轻度和中度病例的初始治疗选择是一种叫做5-氨基水杨酸(5-ASA)的药物,它通过减少肠道炎症发挥作用。几十年前,研究人员表明,5-ASA是治疗溃疡性结肠炎的有效方法,但当口服时,它将在小肠中被吸收。此后,人们开发了几种配方,以确保完整地输送到结肠。然而,炎症性肠病的治疗(包括5-ASA)普遍受到缺乏预测性生物标志物的困扰,反应谱是以人群为基础定义的,而预测个别病人疗效的能力非常有限。像5-ASA这样的结肠给药将暴露在数以千计的细菌物种中,这些细菌因人而异,并产生大量的酶,其中许多酶可能与药物发生作用。在这期《自然医学》杂志中,Mehta等人试图研究结肠微生物对5-ASA的代谢差异如何解释个体间的药效差异。
         
Mehta等人的研究增加了5-ASA的非凡生物医学背景,其发展涉及设计、发现和偶然性的结合。它始于20世纪30年代,是瑞典公立大学的第一位女教授--南娜-斯瓦茨博士的工作。她对类风湿性关节炎很感兴趣,这种疾病被认为可能有微生物病因,在当时用水杨酸盐治疗--尽管磺胺类抗生素最近已经开发出来。她以惊人的远见,与其他人合作,将5-ASA和抗生素磺胺吡啶连成一个分子(柳氮磺胺吡啶),至今仍被列入世界卫生组织的基本药物清单。因为她显然也认为溃疡性结肠炎有细菌病因,所以在结肠炎患者中成功试用了磺胺吡啶。磺胺嘧啶可以持续服用以防止疾病复发;但是,它有很大的副作用(磺胺类药物的典型副作用)。到20世纪70年代,很明显,单独给予的磺胺吡啶或5-ASA在小肠中被吸收,而磺胺吡啶则完整地到达结肠,在那里偶氮键被分割,释放出两种成分。用直肠局部给药的方法单独测试每种成分,证实5-ASA(而不是磺胺吡啶)是磺胺嘧啶的有益作用的原因。
快进到目前5-ASA作为轻度和中度溃疡性结肠炎治疗模式的一个关键组成部分的地位。避免小肠吸收5-ASA的问题已被不同的口服制剂所克服:缓释胶囊;对pH值敏感(≥7)的释放涂层;两个5-ASA分子之间的重氮共轭(奥沙拉嗪);或用另一种惰性载体(巴沙拉齐)。每种方法都将5-ASA送到远端肠道,而没有磺胺结合的原药的副作用。不幸的是,大约四分之一接受5-ASA治疗的病人不能维持缓解,因此问题是这是否可以用代谢该药物的微生物群的个性化差异来解释。
人们越来越认识到肠道微生物群编码的酶在药物代谢中的重要性,尽管5-ASA是一个特殊情况,因为药物的目标是结肠本身。鉴于5-ASA可以通过一些沙门氏菌菌株编码的酶进行乙酰化而失活,一个明显的策略是首先在其他类群中寻找同源的酶编码基因,但这未能提供相关的候选序列。因此,Mehta等人利用元基因组学、元转录组学和来自患者群的代谢组学数据,采用了一种高通量的方法。来自粪便样本的丰富的代谢组学数据集表明,5-ASA酰基衍生物与无病原体结肠炎患者的临床无反应性有关。微生物群元转录组学与5-ASA的使用或粪便N-乙酰-5-ASA(一种无活性的5-ASA代谢物)水平之间的相关性揭示了12个候选乙酰转移酶基因簇,这些基因簇编码的药物失活酶属于两个蛋白质类别(图1)。每一类中与韧皮动物的硫醇酶或类杆菌的酰基辅酶A(CoA)N-酰基转移酶有序列相似性的例子被生化证明可以乙酰化(或酰基化)5-ASA。重要的是,在发现和复制的队列中,这些基因中的四个基因在粪便元基因组中的存在可以预测5-ASA的临床治疗失败(但不是其他药物)。
另一个层面的信息来自这些 Firmicutes 硫醇酶之一的四元晶体(3D)结构。这种酶在预测的活性部位有一个乙酰Cys-His-Cys三段式,可以叠加到Zoogloea ramigera的硫醇酶或肠道沙门氏菌的N-乙酰转移酶的类似结构活性部位。通过与这些先前表征的酶的机制进行类比,新的Firmicutes硫醇酶在5-ASA乙酰化过程中可能形成一个过渡性的酰基酶中间体。尽管有这些三维结构上的相似性,但没有转录的肠道微生物组序列与已知的沙门氏菌N-乙酰转移酶有哪怕是遥远的同源性,这一事实有益地说明了脱离三维结构背景的二维主要序列同源性在确定酶功能方面的局限性。
这些新数据对微生物代谢的发现和临床应用有一些重要启示。由于巯基酶和酰基-CoA N-酰基转移酶的基因序列在接受5-ASA治疗的病人中没有选择性地出现,它们不是疾病的标志;基因组序列的相关性也不一定是在病人群中寻找微生物药物代谢酶的可行方法。然而,一旦找到并加以注释,粪便元基因组分析中的相关序列很可能被用来在治疗前预测个性化的药物疗效。说得更直白一点,作为一种发现工具,微生物对药物的转录反应比其微生物载体的相对丰度更有参考价值。因此,本文报告的发现和验证微生物药物代谢途径的综合转录组-代谢组方法可以更普遍地应用,以了解其他药物的微生物代谢的个体间差异。
一如既往,关键的进展让我们有更多的工作要做。Mehta等人报告的硫醇酶机制目前是通过结构同源性来推断的。临床医生需要利用这一信息,在治疗前筛查新发现的5-ASA失活酶的存在,以便在选择炎症性肠病疗法时避免一些试验和错误。除了5-ASA案例之外,还有大量未开发的微生物群驱动的药物修饰库等待着我们去发现和利用,以实现个性化治疗,而这里显示的修饰酶只有在给药后才会显示出来,这就使情况变得复杂了。对于科学家来说,这进一步提醒我们,像Mehta等人描述的方法是必要的,以弥补基于微生物群序列同源性的注释和我们对它们真正编码的功能性代谢途径的有限理解之间的巨大差距。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41591-023-02217-7


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H教授,博士生导师,主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项(首席科学家)、国家自然科学基金(5项)、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题,累计经费9600万元。发表论文72篇,其中SCI论文42篇,总影响因子323。以第一作者或通讯作者(含共同)发表SCI论文25篇,总影响因子186,4篇影响因子大于20。申请专利11项,其中5项已授权,国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部,承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。


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Q教授,博士生导师,博士生导师,重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项,参与科技部重点研发计划2项,入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。

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X教授,脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项),省部级课题2项;发表通讯作者SCI 论文5篇;获得中华医学会科研奖励1项;培养博士1人,硕士16人。疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项)。


国自然专家九:

L教授,医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人;重庆市中青年骨干教师,霍英东青年教师奖获得者;USCAP会员,国际老年痴呆协会会员,中国神经科学学会会员,多个国内外期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目4项(国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项),省部级课题3项;发表通讯作者SCI 论文二十余篇;培养博士1人,硕士23人,曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。


国自然专家十:

中科院研究员,中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士,2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间,曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究,共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然,评审国自然经验丰富。


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