手性胺在医药、农药和催化领域中具有广泛应用。非天然手性胺的强烈需求推动了不对称催化方法的发展。虽然用烷基卤化物对脂肪胺进行N-烷基化反应已被广泛采用100多年,但催化剂中毒和不受限制的反应性一直阻碍着催化剂控制的对映选择性版本的发展。
概述
研究团队主要利用手性三羧酸阴离子配体实现了脂肪族胺与α-羰基烷基氯化物在铜催化下的化学选择性和对映收敛N-烷基化反应。该方法可以在温和、稳定的条件下,直接将包括氨和药用相关胺在内的原料化学品转化为非天然手性α-氨基酰胺。具有良好的对映选择性和官能团耐受性。该方法的能力在许多复杂的环境中得到了证明,包括后期功能化和在不同胺类药物分子的加速合成中。目前的方法表明,多齿阴离子配体是克服过渡金属催化剂中毒的一般解决方案。
图文导读
N-烷基化反应已经发展了100多年,但手性过渡金属催化立体汇聚式N-烷基化反应的策略尚未报道(图1A)。其反应挑战在于:(a)烷基胺和氨的强路易斯碱性能导致过渡金属催化剂中毒;(b)烷基胺和氨在碱性条件下极易发生非立体选择性的SN2取代机制的N-烷基化反应; (c)反应产物容易发生过度烷基化反应; (d)烷基胺和氨的弱酸性导致其在金属催化模式下极难去质子化(图1B)。
图1|研究背景和本文工作
基于手性非天然α-氨基酸衍生物在有机合成、生物、制药和材料科学等多个领域有着广泛的应用,作者首先研究了苄胺A1与外消旋α-羰基烷基氯E1的N-烷基化反应(图2)。作者使用其课题组前期发展的铜催化剂与金鸡纳生物碱衍生的双齿阴离子磺酰胺配体L*1成功地以68%的收率及87%的对映选择性得到目标产物1。作者推测,中等的反应效率和对映选择性在一定程度上表明催化剂发生了毒化。随后,作者通过将配体L*3中的1-萘基换成L*4中的8-喹啉基,通过额外引入新的配位点增强配体螯合能力,解决毒化问题。如预期所示,L*4确实提高了目标产物1的收率和对映选择性。此外,使用邻位甲基屏蔽掉喹啉的配位点,产物收率和对映选择性会相应的降低,说明所设计的三齿螯合模式是该反应成功实现的关键。通过进一步细致优化,最终得到最佳的反应条件如下:A1与1.5当量的E1在10 mol%的CuI、15 mol%的L*4和3.0当量的Cs2CO3,1,4-二氧六环作为溶剂,45 ℃条件下反应72小时,以98%的收率、92%的对映选择性得到α-手性烷基胺1。此外,作者能够通过市售的原料大量制备配体L*4且无需纯化,将未纯化的配体用于模板反应,催化性能不受影响。
图2 | 反应条件的优化和配体放大
该方法以高化学选择性和高对映选择性地实现了一系列α-手性氨基酸衍生物的快速构建,并且底物适用范围十分广泛(>180个实例),可以适用于各种不同类型的烷基胺,其中包括一级、二级的链状、环状烷基胺、大宗商品化烷基胺以及含胺药物分子(图3)。该方法甚至可以兼容更具挑战性的氨。
图3|底物范围
为了证明该反应的应用价值,作者进行了一系列的转化应用。通过简单转化可快速制备六种孪药,同时还可以对药物分子的进行后修饰。除此之外,该反应还能应用于商业化药物Xadago的合成及活性分子γ-Secretase inhibitor的合成。
图4|应用于转化
为了揭示反应机理,作者进行了一系列的机理实验:(1)通过单晶结构揭示了N,N,N-手性配体与金属铜的三齿螯合模式(图5A);(2)发现这种Cu(II)络合物与原位生成的催化剂具有相似的催化活性(图5B);基于以上实验,作者推测铜/手性阴离子催化剂C1是反应的活性中间体。
小结
参考文献
Ji-Jun Chen, Jia-Heng Fang, Xuan-Yi Du, Jia-Yong Zhang, Jun-Qian Bian, Fu-Li Wang, Cheng Luan, Wei-Long Liu, Ji-Ren Liu, Xiao-Yang Dong, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Zhe Dong and Xin-Yuan Liu *
Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-05950-8
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