日期：
2023-03-28 22:40:54
来源：X-MOL资讯收集 编辑：
氮杂邻亚甲基苯醌化合物（aza-o-QMs）是一类广泛用于合成氮杂环的活性中间体。虽然有多种生成该类中间体的方法，但金属催化的方法由于原料简单易得、生成条件温和以及选择性可控等优势备受广大合成化学工作者青睐（图1a/b）。因此，这类中间体被专门定义为金属极化的氮杂邻亚甲基苯醌（metal-polarized aza-o-QMs）。尽管如此，这类活性中间体的潜力尚未被充分发掘，寻找其新的反应模式对推动活性中间体化学和杂环合成化学的发展具有十分重要的意义。 华中师范大学 的陆良秋 教授长期从事过渡金属催化的环化反应研究，在杂环的高效、精准合成方面积累了丰富经验（Chem. Soc. Rev . 2022 , 51 , 4146-4174; Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , 62 , e202212444; Angew. Chem. Int. Ed . 2022 , 61 , e202117215; J. Am. Chem. Soc . 2022 , 144 , 19932-19941）。该团队曾于2014年和2016年利用钯催化和铁催化实现了乙烯基苯并噁嗪酮与硫叶立德的[4+1]环加成反应（Nat. Commun . 2014 , 5 , 5500-5509; Angew. Chem. Int. Ed . 2016 , 55 , 2840-2844）。此外，2016年，该团队还开发了乙炔基苯并噁嗪酮试剂，实现了铜催化的不对称[4+1]环加成反应（J. Am. Chem. Soc . 2016 , 138 , 8360）。这些环加成反应均利用了金属极化的氮杂邻亚甲基苯醌中间体 ，但其苯环本身并不参与反应。近期，作者发现了这类活性中间体的新反应模式——通用的瞬态破芳-再芳构化过程 （图1c）。这类反应首先通过苯环破芳过程产生活泼的螺氮杂环丙烷（aoQSAs）中间体，然后根据苄位官能团（FG）的不同，再经过不同的芳构化过程产生苯并咪唑啉和二苯二氮卓两类氮杂环化合物。实验证明，反应普遍具有较广的底物适用范围，能够兼容不同电性与立体位阻的取代基和官能团。
与此同时，作者根据已有文献和实验结果提出了可能的反应机理（图2）。首先，苯并噁嗪酮底物与铜或钯催化剂发生作用，生成金属极化的氮杂邻亚甲基苯醌C 或G 。接着，C 或G 与氮杂硫叶立德2a 发生苄基化反应。新形成的两性离子中间体E 或J 通过破芳的螺氮杂环丙烷化过程产生类似的张力环中间体K 或L 。最后，差异化的芳构化过程产生了苯并咪唑啉或二苯二氮卓类氮杂环化合物。为了验证该机理，研究团队使用LC-MS和19 F NMR技术验证了中间体E 和J 的生成，并利用LC-MS/MS分析保留时间、MS及其碎片峰来检测螺氮杂环丙烷类活性中间体L 的存在。
图2. 铜和钯催化的破芳-恢复芳香性串联环化反应的机理 研究团队与华中师范大学的饶立 副教授合作，通过DFT理论计算对反应可能经过的六种路径进行了能量分析（图3）。结果表明，中间体E’ 或J’ 直接进行N-N反应比生成螺氮啶中间体（aoQSAs）要克服更高的能垒。为了阐明乙炔基和三氟甲基对两种芳构化过程的影响，研究团队通过DFT计算分析了路径III（方案3a，蓝色虚线所示）和路径VI（方案3b，红色虚线所示）。结果表明，这两种途径需要克服更高的能垒，分别是7.3 kcal/mol和4.0 kcal/mol（TS2A vs TS2B ; TS4B vs TS4A ）。这些结果解释了乙炔基引起的离域效应促进了中间体M 中亚胺离子的生成，同时也解释了使用手性配体时产物为什么没有对映选择性。相比之下，缺电子的三氟甲基基团具有相反的效果（乙炔基：0.4 kcal/mol；三氟甲基：11.6 kcal/mol），从而选择了Cope重排途径，产生不同的杂环骨架。
研究团队还与清华大学深圳国际研究生院的谭英 教授合作，利用细胞表型筛选技术对二苯并二氮卓类化合物进行了体外抗肿瘤活性研究，并发现了一种具有开发潜力的杂环分子7y 。此后，作者对化合物7y 进行了一系列生物实验，并发现其在多种癌细胞系中表现出具有广谱的抗增殖活性（见表1）。在A431细胞系中的抗肿瘤评价表明，化合物7y 能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，表现出良好的抗肿瘤活性。这些结果表明，该化合物具有进一步开发为抗肿瘤候选药物的潜力。
这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 王宝成 （实验部分）、副教授饶立 （计算部分）和清华大学深圳国际研究生院硕士研究生方凯鑫 （生物活性部分），陆良秋 教授和谭英 教授为该论文的共同通讯作者。 Dearomatization-Rearomatization Reaction of Metal-Polarized Aza-ortho-Quinone Methides Bao-Cheng Wang,# Li Rao,# Kai-Xin Fang,# Bao-Le Qu, Fen-Ya Xiong, Ying Feng, Ying Tan, * Liang-Qiu Lu, * Wen-Jing Xiao Angew. Chem. Int. Ed. , 2023 , DOI: 10.1002/anie.202301592
陆良秋，华中师范大学化学学院教授、博士生导师。2011年博士毕业于华中师范大学，2011年至2013年在德国莱布尼茨催化研究所从事博士后研究，2013年6月回到华中师范大学开展独立研究工作。主要研究领域是杂环导向的绿色合成与不对称催化反应研究。独立工作以来，以第一作者或通讯作者身份在Nat. Catal., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun. 以及Chem. Soc. Rev., Trends Chem. 等国际重要学术期刊上发表学术论文70余篇，申请中国专利12项（获批6项），参与撰写5部学术专著。研究成果曾被Synfacts, Organic Chemistry Portal, Chem-Station, 科学网、X-MOL等学术期刊和网站专题报道。曾获得德国洪堡奖学金、全国百篇优秀博士论文、Thieme化学期刊奖等荣誉，2015年和2018年分别获湖北省杰出青年基金和基金委优秀青年基金资助。 http://chem-xiao.ccnu.edu.cn/index.htm https://www.x-mol.com/university/faculty/10803
谭英，清华大学深圳国际研究生院生物医药与健康工程研究院副教授、博士生导师。2010年博士毕业于华中师范大学，2010年至2012年清华大学从事博士后合作研究，2016年至2017年新加坡国立大学访问学者交流。研究方向包括肿瘤相关的化学生物学、分子生物学、细胞生物学、生物信息学，围绕药物分子（小分子、核酸、多肽）的研发及作用机制、生物传感器与分子诊断、人工智能与生物信息学等领域展开研究。主持国家自然基金、深圳市学科布局、深圳市基础研究等项目，参与国家科技部重点研发项目、国家973、国家863等项目。在Chem, J. Am. Chem. Soc., Nat. Mach. Intell., Small, Biosens. Bioelectron., ACS Appl. Mater. Inter. 等期刊上发表论文90余篇。 https://www.sigs.tsinghua.edu.cn/ty/main.htm https://www.x-mol.com/university/faculty/61268 点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊