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来源：医学界收集编辑：凌骏
CRISPR基因编辑让“定制婴儿”“超人类”不再只是科幻小说里的天方夜谭。委员会称，这些新技术，让科学家比以往任何时候都更容易操纵基因。
3月8日，在伦敦举行的第三届人类基因组编辑国际峰会上，日本生殖生物学家Katsuhiko Hayashi宣布，他成功将雄性小鼠的皮肤细胞改造成了卵子，使其与正常精子受精，最终培育出了7只幼鼠。“纯就技术而言，即使只在10年内，它也有可能用在人类身上。”相关研究已提交《自然》申请发表，Katsuhiko Hayashi表示，他赞成将这项技术推向临床，如果它最终被证明可以“安全地”让同性生育。但包括他本人在内，不少专家对这项技术能否被全社会接受表示疑虑。由于2018年第二届峰会“基因编辑婴儿事件”投下的阴影延续至今，除了基因工程领域的最新进展，伦理问题也是本届会议讨论的重点，主要集中在可遗传基因编辑上。尽管还未经正式期刊发布，但Katsuhiko Hayashi的最新研究仍在本届峰会上赚足了眼球。依靠一系列复杂的操作，Katsuhiko Hayashi教授将携带XY染色体的雄鼠皮肤细胞，转化成了母鼠 XX 版本的卵子。“这是全球第一个将哺乳动物雄性细胞改造成卵母细胞的案例。”Katsuhiko Hayashi教授说。具体的，团队先取得了雄性小鼠的皮肤细胞，将其编程为干细胞样状态，以进一步产生诱导多能干细胞 (iPS)——一种可以转化为其他类型细胞的细胞。随后，团队在培养物中培养这些细胞，直到其中一些自发地失去了Y染色体，并用另外细胞中“借”来新的X染色体取代，最终产生了具有2条相同X染色体的的iPS细胞。“这其中最大的技巧就是X染色体的复制，”Katsuhiko Hayashi说，团队建立了一个系统来实现这一过程。在此前的实验中，他们对X 染色体进行了基因编辑，以便挑选出有两个X的干细胞。紧接着，团队将全新的iPS细胞放入卵巢类器官中培养，使iPS细胞发育成了卵子，再让它们与正常精子进行体外受精，获得了约600个胚胎。植入代孕小鼠体内后，最终成功诞生了7只寿命正常、健康并拥有生育能力的小鼠。目前，Katsuhiko Hayashi和团队已开始研究能否在人类细胞中复制这一过程，希望该技术能用于治疗不孕症，包括患有特纳综合症的女性——她们的X染色体完全或部分缺失。另一方面，该技术也可以提供给性少数群体。“‘雄鼠卵子’品质欠佳，技术上也不够安全。”Katsuhiko Hayashi表示。试验中小鼠胚胎诞生的成功率只有约1%，而母鼠卵子正常受精的胚胎则通常为5%，但他预测，这些技术性问题约在10年内就能被克服，并用于人体。但多数专家认为这一时间表过于乐观，相较把男性细胞改造成卵子，目前即便是女性细胞也尚未实现。“科学家已经创造出女性卵子的前体，但它们均在减数分裂前就停止发育。”加州大学洛杉矶分校Amander Clark教授称，克服一系列技术难关需要10到20年。除了Katsuhiko Hayashi教授的动物试验，遗传病、血液病、癌症、心脏病......峰会还分享了基因编辑技术用于临床的重大突破。最引人注目的进展，包括针对两种常见的β血红蛋白病——β地中海贫血和镰状细胞病的疗法。来自美国的Victoria Gray是全球首个接受CRISPR基因编辑治疗镰状细胞病的患者，她在会议上称，由于红细胞畸形，这种毁灭性的血液病让她的前半身在剧烈疼痛中度过，几乎失去了日常的活动能力，需定期前往医院接受输血和止痛治疗。基于CRISPR -Cas9基因编辑技术的产品CTX001改变了她的人生，研究人员体外改造了她的造血干细胞，靶向沉默致病基因，再将数十亿改造后的自体骨髓细胞回输到Victoria Gray体内，使她产生足量的正常血红蛋白。镰状细胞病患者Victoria Gray在峰会上发言（图源：CNN）相同的原理也可以用于治疗β地中海贫血，包括CTX001在内，该疾病领域目前进入临床研究阶段的基因编辑治疗产品至少有6个，其中5个采用CRISPR技术。CTX001去年公布的临床试验结果显示，44名接受治疗的β型地中海贫血患者中，有42人不再需要定期输血。据悉，CTX001预计将在本月底向FDA提交批准文件，如获批准，它将是全球首个上市的CRISPR -Cas9基因编辑疗法。与此同时，峰会还介绍了新的、更复杂的基因编辑技术，如“碱基编辑”和“先导编辑”，其中华裔科学家刘如谦分享了精准医学基因组编辑的现状和机遇。刘如谦被Nature评为“2017年影响世界十大科学人物”，相比CRISPR -Cas9需要依赖DNA双链断裂，他相继开发的“碱基编辑”和“先导编辑”被誉为“CRISPR 2.0”，能在不断裂DNA双链的情况下，实现单个遗传字母互换，因此更加精准与安全。去年7月，全球首个碱基编辑临床试验完成患者给药，通过修改相关基因，促进患者体内“坏胆固醇”的降解，用于“一劳永逸”预防心血管疾病。同期，来自伦敦大学学院的科学家定向修饰了健康供体T细胞的基因，为其添加了识别和攻击癌性细胞的方法，同时规避免疫排斥的影响，成功治疗了一名患有难治性白血病的青年。“这些技术让人类在基因组序列中拥有了一些发言权，我们不再受制于DNA里的拼写错误。”刘如谦称，目前全球有50多项基因编辑相关研究正在进行。在基础研究中，由于CRISPR能系统地改变癌细胞中的每一个基因，科学家们可以调查哪些基因与癌症发生有关。与此同时，CRISPR的影响甚至远超医学领域。进化生物学家正在使用这项技术研究人猿类祖先的大脑，植物生物学家对种子进行编辑，以生产出含有“新维生素”或具有抗病能力的作物，其中一些可能会在未来几年内进入超市。CRISPR发展如此迅速，以至于法规的制定和伦理的讨论显得滞后，“鉴于这项技术只有 10年历史，已经是非凡的进步。”CRISPR系统开拓者，诺贝尔化学奖得主Doudna教授在峰会上表示，“但使用这样强大的技术，需要迎接对于责任的挑战。”可及性是一方面因素，以CTX001为例，即便它最终获批，单个患者的治疗费用可能超过200万美元，学界担忧基因编辑疗法将成为“富人专属”。更重要的是，CRISPR让“定制婴儿”“超人类”不再只是科幻小说里的天方夜谭。“这些新技术，让科学家比以往任何时候都更容易操纵基因。”委员会在总结声明中称。
如果说Katsuhiko Hayashi的“同性生育”只是游走在不同文化伦理间的模糊地带，且仍处于动物阶段，那关于“胚胎和生殖细胞编辑”的争论，则是如今全球学界无可回避的问题。根据学界主流共识，基因编辑胎儿和生殖细胞仍是不可开启的潘多拉魔盒。相应的担忧包括安全性问题、“人造基因”流入人类基因库、“定制婴儿”兴起、以及富人更可能获得“优生”的机会等。由于目前仍缺乏规范人类基因组编辑的国际法，主要依据各国法律以及伦理共识进行约束，大会指出，包括美国在内的许多国家，缺乏足够强大的监管框架阻止“不道德”的基因编辑行为。通过捆绑FDA等相应官方机构，在美国任何与胚胎编辑相关的疗法/药物都无法得到官方资助，也没有资格获批进入临床试验，但私有资金资助的相关研究活动则无法完全禁止。中国科学院动物研究所副研究员彭耀进也参与了本届基因编辑大会，称在中国申请基因编辑研究要先向政府申请，随后会组织一系列讨论和伦理审查。但他同样表示，司法管辖权是有限的，法律法规只能控制某些部分，不能避免所有坏事的发生。2021年，我国在《刑法修正案（十一）》中将“基因编辑人类胚胎并植入人体”明确定义为犯罪。 今年2月27日，卫健委等四部门进一步印发《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》。但也有专家对胚胎编辑持相对开放态度，“当病人患有危及生命的疾病时，他们希望自己的声音能被听到，此时抽象地批评‘定制婴儿’，已经偏离了伦理讨论的轨道。”剑桥大学Anna Middleton教授称，她负责对接了一个由21人组成的英国公民陪审团。就在峰会召开前几天，该公民陪审团发布了一份报告，敦促英国政府考虑修改法律，针对严重遗传病，允许科学家对人类胚胎进行基因组编辑。该陪审团由受遗传病影响的人组成，有些是死于遗传病孩子的父母，有些则是患者，如身患囊性纤维化、努南综合症等。俄勒冈健康与科学大学生物学家Shoukhrat Mitalipov一直在寻找基因编辑胚胎的安全方法，他在接受采访时称，“有上万个单基因突变，影响了全球数亿人，我们本可以解决。”另一些专家也表示，这可能会带来巨大获益，包括根除数以千计、困扰家族几代人的可怕遗传病。他们认为，当下不应该“一票否决”胚胎编辑，而是要讨论如何安全、合规地进行此类研究。一个证明是，在本次峰会上，与会专家报告的基因编辑技术发展，已让编辑人类胚胎和生殖细胞变得相对更安全。尽管存在一些争论，峰会委员会在闭幕声明中依旧表示，“目前可遗传的人类基因组编辑仍是不可接受的。”解释型新闻网“the conversation”发表评论称，修改基因以防止婴儿死亡，或许可以接受，但用来预防生命后期的疾病，则不可接受。其中的界限依旧模糊，哪些疾病适合作为胚胎编辑的目标，并未达成共识。委员会强调，除非胚胎编辑至少符合合理的安全性和有效性标准，并且在负责任治理的严格监督体系下开发和测试。但目前这些条件还没有被满足。墨西哥国立自治大学人权律师Arellano则表示，“我们需要改变执法方式，（对基因编辑的监管）应被视为国际管辖权。”*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。