近日，华南理工大学祝诗发团队使用阳离子铑催化剂，成功实现了两分子乙炔与带导向基的烯烃的线性三聚反应。该反应具有效率高、反应条件温和、立体选择性好、官能团兼容性高等优点。各种导向基团如酮羰基、酯基、砜基、磷酸酯，甚至羟基和氨基都可以很好地兼容。值得一提的是，该方法得到的三烯产物可以进行多种衍生化，不仅可以用于合成更复杂的共轭多烯，也可用作关键步实现多种含共轭多烯的复杂天然产物及生物活性分子的形式全合成。

共轭多烯骨架普遍存在于天然产物和生物活性分子中，但由于传统方法合成步骤较多，且大多需要预合成复杂原料，步骤经济性较差，发展由简单原料出发简洁高效地合成共轭多烯骨架的方法十分重要。[2+2+2]反应是一类经典的三分子不饱和烃的三聚反应，具有高原子经济性与步骤经济性的优点。前人研究表明，在特定条件下，两分子炔烃可以与一分子烯烃发生线性三聚反应，但该类反应立体选择性控制通常比较困难，且产物一般为高度修饰的(E, Z)-三烯。而利用炔烃和烯烃的分子间线性三聚反应来合成在天然产物与生物活性分子中广泛存在的无取代、全反式构型的共轭三烯结构目前尚未被报道。 

华南理工大学祝诗发团队近年来致力于炔烃化学的研究，特别乙炔的高值转化研究。作为最小的炔烃单元以及重要的大宗工业原料，乙炔成为了实现上述转化的良好原料（图2. B）。由于乙炔在室温条件下为气体，所以在反应体系中通常存在大大过量的乙炔，而乙炔的引入不仅会毒化金属催化剂，其自身也会在过渡金属催化剂的作用下发生寡聚或多聚反应，得到热力学和动力学均更加有利的寡聚物和多聚物，从而阻止烯烃参与反应。基于此，作者设想通过在烯烃中引入含杂原子的导向基团，使其与烯烃的双键共同与过渡金属配位，这种螯合效应的引入有望使烯烃和过渡金属发生更强的配位作用，从而抑制第三分子乙炔与催化剂配位从而避免乙炔自身的副反应。本文基于以上设想，成功实现了全反式共轭三烯的高效合成（图2. C）。该方法使用阳离子铑配合物催化，以乙炔与含有不同导向基的烯烃作为原料，具有立体选择性好、官能团兼容性高等特点。                                    

图2.  乙炔与烯烃线性三聚反应

为了验证以上设想的正确性，作者首先进行了一系列预实验（图3）。在使用普通的芳基与烷基烯烃反应时，并没有得到对应的线性三聚产物，同时检测到大量乙炔三聚副产物苯。但令人高兴的是，使用含酯基导向基团的丙烯酸丁酯（1a）作为反应物时，其可以在阳离子铑的催化下与两分子乙炔线性三聚生成目标共轭三烯。值得一提的是，所得三烯为全反式构型，这一结果通过对比已知文献中¹H-NMR谱图得到了确认。随后，作者以1a为模版底物进行了条件筛选，确定了在乙炔气氛（1 atm）、室温条件下，以Rh(cod)₂BArF（5 mol%）为催化剂，Segphos（5 mol%）为配体，DCE为溶剂为最佳条件。

图3.  预实验

在探索出最佳反应条件后，作者进行了底物范围的考察，结果表明该反应具有优异的底物普适性。一系列丙烯酸酯、丙烯酰胺以及烯基酮均能以中等至良好的产率，高立体选择性得到全反式的共轭三烯产物（图4）。同时，烯烃上的大位阻取代基不会影响立体选择性（2ag-2an），在提高反应温度的条件下也可以得到对应的全反式共轭三烯产物。

接下来，作者对除羰基外的导向基团的范围进行了考察。砜基与磷酸酯基都被证明是良好的导向基（2ao-2aq），在该体系中均能给出良好的产率（60%-65%），且值得一提的是，烯丙基磷酸酯（2aq）在标准条件下也可以反应，其对应的三烯产物可以作为HWE反应的良好原料快速与醛反应构建共轭多烯。另外，当导向基羰基和烯烃相隔2个亚甲基时，反应也能顺利进行（2at，2au）。令人高兴的是，羟基作为导向基（2av-2ba）在该体系中仍然适用，以中等产率得到对应的全反式三烯。烯丙酯与烯丙胺同样可以被兼容。

图4. 底物范围

图5. 产物衍生化

在考察完底物普适性后，作者对反应的实用性进行了研究（图5）。首先，作者利用烯丙基磷酸酯底物得到的三烯产物（2aq）与不同的醛发生HWE反应成功构建了共轭四烯、五烯、六烯。同时，三烯酮产物也可以发生Wittig反应，可以从烯酮1af出发，一锅两步得到共轭四烯9。除了以上简单转化，作者还展示了三烯产物在复杂天然产物和生物活性分子的全合成中的进一步应用。作者利用三烯产物2b在Grubbs催化剂作用下与不同烯烃发生反应，以良好产率分别得到三烯12、13。12是合成药物分子FR252921的重要前体，此前的报道需要9步才能合成（总产率16%），而利用本文发展的方法仅需两步即可以75%的总产率得到12。13是合成天然大环内酯(+)-Roxaticin的重要前体，此前的报道需要3步合成（总产率49%），而本文将步骤减少为两步，总产率提升至70%。值得一提的是，作者利用巴豆酸甲酯所得的三烯2l与β-紫罗酮衍生物14反应即可得到维生素A前体15，该前体仅需一步还原即可得到维生素A。以上研究均说明了该方法在全合成中具有重要价值。

图6. 机理实验与可能的机理

最后，作者通过控制实验（图6）证实了导向基的引入确实极大提高了烯烃的竞争力，抑制了乙炔自身的副反应。其他炔烃也被证明不兼容该体系，说明乙炔的独特性。在使用氘代烯烃d³-1d作为原料在标准条件反应时，氘原子全部转移至最外侧双键的顺式位置，说明在反应过程中并不存在烯丙基异构化过程；同时，交叉反应并没有检测到氘原子的分子间转移，说明氘转移是分子内的过程。结合以上机理实验与已知文献，作者对于反应的机理提出假设，带导向基的烯烃与铑杂环戊二烯螯合并迁移插入形成七元环中间体，再通过β-H消除后进行的异构化与还原消除，即可得到目标共轭三烯。

综上所述，作者使用阳离子铑催化剂，成功实现了两分子乙炔与带导向基的烯烃的高立体选择性线性三聚反应，为全反式共轭三烯的合成提供了高效、高选择性的合成方法。该反应可以兼容多种杂原子导向基，且所得产物在全合成中有重要价值。该研究得到了国家自然科学基金的大力支持。该工作以Communication的形式发表在CCS Chemistry上；第一作者为华南理工大学硕士研究生刘博翔，通讯作者为华南理工大学祝诗发教授。