导读

心力衰竭是全世界死亡的主要原因。复方丹参滴丸（CDDP）或CDDP联合辛伐他汀在中国已被广泛用于治疗心肌梗死和其他心血管疾病患者。然而，CDDP对高胆固醇血症/动脉粥样硬化性心力衰竭的影响尚不清楚。我们以载脂蛋白E (ApoE)和低密度脂蛋白受体(LDLR)双缺陷小鼠为实验对象，建立了高胆固醇血症/动脉粥样硬化致心衰模型，并观察CDDP或CDDP联合小剂量辛伐他汀对心衰的影响。CDDP或CDDP加低剂量辛伐他汀通过多种作用（包括抗心肌功能障碍和抗纤维化）抑制心脏损伤。从机制上讲，Wnt和赖氨酸特异性去甲基化酶4A（KDM4A）途径在心脏损伤小鼠中都被显著激活。相反，CDDP或CDDP加低剂量辛伐他汀通过显著上调Wnt抑制剂的表达来抑制Wnt途径。而CDDP通过抑制KDM4A的表达和活性来实现抗炎和抗氧化应激。此外，CDDP减轻了辛伐他汀诱导的骨骼肌溶解。总之，我们的研究表明，CDDP或CDDP加上低剂量辛伐他汀可以是减少高胆固醇血症/动脉粥样硬化引起的心力衰竭的有效治疗方法。

论文ID

题目：Compound Danshen Dripping Pill inhibits hypercholesterolemia/atherosclerosis-induced

heart failure in ApoE and LDLR dual deficient mice via multiple mechanisms

译名：复方丹参滴丸通过多种机制抑制ApoE和LDLR双缺陷小鼠高胆固醇血症/动脉粥样硬化性心力衰竭

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                       

IF：14.91

发表时间：2023.3

通讯作者单位:南开大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.11.012

主要内容

由结构和/或功能性心脏异常引起的心力衰竭是全球死亡的主要原因。许多危险因素，如年龄、冠心病（CHD）、高血压、瓣膜性心脏病、左心室肥厚、糖尿病和肥胖，都可能导致心力衰竭。随着心力衰竭患病率的增加，新的治疗策略不断被创造出来。迄今为止，治疗心力衰竭患者的药物包括利尿剂、他汀类药物和血管紧张素受体、b受体和钙通道阻滞剂。尽管现代生物学和医学取得了进步，但心力衰竭仍然是导致死亡和发病的主要原因，这可能归因于这些药物的疗效和副作用有限。例如，他汀类药物对心力衰竭有有益的影响。然而，他汀类药物的长期治疗可能会导致一些副作用，包括肌病，从而导致患者对他汀类药物不耐受。

心力衰竭仍然是世界范围内导致死亡的主要原因，这应该是由于对其发病机制和有效的治疗策略缺乏充分的认识。在此，我们证明了CDDP或CDDP联合低剂量辛伐他汀可以显著降低ApoE-/-LDLR-/-小鼠的高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭。此外，CDDP可阻断HFD诱导的肝脏脂质积聚和辛伐他汀诱导的横纹肌溶解症，这表明其在临床上可能用于心力衰竭治疗。

CDDP保护ApoE^-/-LDLR^-/-小鼠免受HFD诱导的心肌损伤

已经建立了一些动物模型来研究心力衰竭的发病机制和治疗策略的制定，但有明显的局限性。例如，冠状动脉结扎引起的心力衰竭很少发生在人类身上，而阿霉素引起的心力衰竭仅见于一些接受化疗的癌症患者。相比之下，许多患者的心力衰竭是由CHD引起的，CHD与长期高胆固醇血症和动脉粥样硬化相关。尽管在LDLR或ApoE缺陷小鼠中可以观察到高胆固醇血症和动脉粥样硬化，但没有报告表明它们会发生心力衰竭。然而，我们推测，除了高胆固醇血症/动脉粥样硬化外，小鼠中的双重ApoE和LDLR缺乏还会产生额外的风险因素，导致心脏功能异常。事实上，16周HFD喂养后，除了高胆固醇血症和晚期病变外，ApoE-/-LDLR-/-小鼠还观察到心力衰竭的典型特征，如射血分数和缩短分数降低、心电图ST段压低和心肌损伤参数。病理学上，在HFD喂养的ApoE-/-LDLR-/-小鼠心脏中，明显观察到心肌肥厚伴心肌结构紊乱、炎性细胞浸润、心肌纤维化和心力衰竭标志物表达增加。然而，由于技术限制，我们没有检测到小鼠的冠状动脉斑块和狭窄。同时，心力衰竭是各种心脏病的晚期，其临床症状包括呼吸困难、脚踝肿胀和疲劳，在小鼠身上不易观察到。因此，应该完成更多的验证，以确定该模型是否适用于其他类型的心力衰竭。

CDDP治疗改善了ApoE^-/-LDLR^-/-小鼠HFD诱导的心脏功能障碍

在这项研究中，我们证明KDM4A参与CDD抑制的炎症。先前的研究表明，KDM4A与缺血性中风中的炎症水平呈正相关，缺血性中风涉及横向主动脉收缩手术导致小鼠心肌肥厚。我们最初观察到，CDDP减少了炎性细胞向HFD喂养的ApoE-/-LDLR-/-小鼠心脏的浸润，与HFD的减少相关，HFD增加了小鼠血清中IL-1b和TNF-a的水平，以及P65、p-P65、IL-1b和TNF-a在小鼠心脏或OGD处理的心肌细胞中的表达。然后，我们通过测定CDDP/组分对KDM4A的高结合亲和力以及小鼠心脏或心肌细胞CDDP中KDM4A蛋白表达的减少，检测到CDDP的抗炎作用与KDM4活性和表达的抑制明显相关。CDDP或其主要成分（DSDF和XST）对RA W 264.7巨噬细胞（发生炎症的主要细胞类型）的处理也降低了总的和磷酸化的P65的表达，这与抑制表达和分泌以及IL-1b和TNF-a有关。我们进一步确定CDDP或其成分的抗炎作用与抑制RAW 264.7巨噬细胞中KDM4A的表达有关。然而，CDDP或其成分加上PDCA/siKDM4A的抗炎作用与单独使用PDCA/siKDC4A的抗炎作用相似，表明CDDP可能主要通过KDM4A途径抑制巨噬细胞的炎症。考虑到KDM456的主要生物学功能，我们确定CDDP增加了P65启动子的甲基化，并抑制了小鼠心脏中P65的表达，这表明CDDP的抗炎作用应归因于P65启动基因甲基化的激活。

研究表明，组蛋白去甲基化酶家族成员JMJD3（KDM6B）降低了b-Mhc启动子区H3K27me3的富集，随后增加了b-Mhc的表达，从而导致异丙肾上腺素诱导的心脏肥大57。在我们的研究中，我们观察到CDDP降低了ApoE-/-LDLR-/-小鼠心脏中HFD激活的b-Mhc mRNA表达，这与b-Mhc启动子甲基化增加有关，这也应归因于CDDP抑制的KDM4A。

该图说明了CDDP保护ApoE^-/-LDLR^-/-小鼠免受高胆固醇血症/动脉粥样硬化引起的心力衰竭的机制

总结

我们的研究表明，与高胆固醇血症/动脉粥样硬化相关，HFD喂养的ApoE-/-LDLR-/-小鼠可发生严重的心脏损伤。CDDP不仅能保护小鼠免于心力衰竭，还能阻断辛伐他汀诱导的横纹肌溶解症。从机制上讲，CDDP的抗心脏损伤财产应归因于Wnt通路的失活、抗炎和抗氧化应激以及KDM4表达/活性的调节。我们的研究表明，CDDP或联合低剂量辛伐他汀可以是治疗高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭的有效疗法。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.11.012

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