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来源：BioArt收集编辑：Enigma
撰文 | Enigma
像人一样，大多数人类细胞的生存也要求有所依附。细胞-基质粘附激活了不同的信号通路，如果没有这些信号通路，细胞（血细胞除外）通常会发生“失巢凋亡”（anoikis）一种程序性的细胞死亡。考虑到转移的细胞往往失去了对周围组织的牢固附着，获得失巢凋亡的耐受性是癌症发展的关键步骤。在低附着的状态下，细胞呈圆形并形成小的半球状质膜突起，称为胞泡。虽然胞泡常出现在细胞凋亡过程中，但某些细胞在应激环境下吐泡泡后还能继续健康地生存。比如形成黑色素瘤的癌细胞，能够在无附着或低附着状态下无限期地维持圆形状态，具有很强的失巢凋亡耐受性，这与该类细胞的胞泡密切相关。2023年3月1日，美国德州大学西南医学中心的Andrew D. Weems与Gaudenz Danuser等在Nature发表了题为Blebs promote cell survival by assembling oncogenic signalling hubs的研究论文。他们通过三维成像和细胞形态操作表明，胞泡引发了质膜近端信号中枢的形成，这些信号中枢激活了ERK和PI3K通路，从而赋予细胞失巢凋亡的耐受性。抑制胞泡或隔膜蛋白对粘附良好细胞的生存影响不大，但在游离细胞中会导致NRAS错位，降低MAPK和PI3K活性，并最终导致细胞死亡。此外，他们发现虽然一些BRAF突变的黑色素瘤细胞一般并不依赖这种生存途径，但抑制BRAF和MEK会使它们对胞泡和隔膜蛋白的抑制都非常敏感。更有趣的是，经设计可维持胞泡的成纤维细胞获得了与癌细胞相同的耐受性，即使在没有致癌突变的情况下。他们使用小麦胚芽凝集素（WGA）来抑制胞泡的形成，采用三种不同黑色素瘤细胞系（MV3（NRAS突变）、A375（BRAF突变）以及M498（BRAF突变初生细胞））进行WGA剂量响应的细胞生存实验。发现WGA处理后，MV3和M498的未粘附细胞都发生死亡，尤其是M498，这表明对胞泡的抑制也会诱发粘附群体的细胞死亡增加。A375细胞虽然似乎未收到WGA影响，但在充分汇合处理后，A375表现出对胞泡的强敏感性。这表明细胞的应激状态也与受胞泡的影响有关。为确保细胞死亡源于胞泡受到的抑制，他们进一步采用凝胶限制细胞胞泡的产生，研究三种细胞受到的影响。最终证实，在NRAS和BRAF突变的黑色素瘤中，动态的胞泡有利于促进癌细胞的失巢凋亡耐受性。在MV3细胞的胞泡处，研究人员发现了大量Septin隔膜蛋白，后者是已知的多种信号通路的支架和调节因子。他们推断，这种胞泡依赖的耐受性是通过胞泡产生的曲面将曲率敏感的septin蛋白招募到质膜上来实现的。Septin蛋白主要在细胞表面的起泡区出现，在无泡区几乎没有。他们观察到，Septin在胞泡表面正曲率处，尤其在胞泡与膜连接处（曲率最大）富集，干扰胞泡的形成或者Septin蛋白感知膜曲率的能力，均会减少胞泡处的Septin含量。在胞泡的驱动的曲率反复变化下，稳定的皮质Septin结构慢慢形成，该过程中局部的Septin低聚物水平超过聚合所需的阈值，为高阶结构的形成奠定基础。研究人员进一步揭示，胞泡产生的对失巢凋亡的耐受性正来源于与胞泡相邻的皮质Septin结构。抑制胞泡和Septin蛋白可以特异性地降低游离MV3细胞中ERK和PI3K的激活水平，这也印证了胞泡诱导形核的皮质Septin结构通过支架和上调NRAS-RAF-MEK-ERK和NRAS-PI3K-AKT信号来促进失巢凋亡的耐受性的观点。最终，研究人员发现，在非恶性细胞中也存在胞泡诱发的失巢凋亡耐受性的分子机制，来自小鼠胚胎的成纤维细胞似乎采用相同的胞泡和Septin依赖的逃逸机制。综上，研究人员发现了一种细胞在非粘附状态下抵抗失巢凋零的机制，即通过动态胞泡促进Septin信号中枢的建立，以替代底物脱落引起的粘附依赖性信号活动的损失。未来的工作将关注在了解这种与疾病有关的Septin蛋白细胞骨架调节的机制上。原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05758-6
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