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可预防1型糖尿病的药物来了，中国可及吗？

日期： 来源：医学界收集编辑：燕小六


“这是首个被验证有效的免疫调节药物。它改变了游戏规则，也给类风湿性关节炎、多发性硬化症等免疫性疾病治疗，提供了新思路。”




撰文 | 燕小六


据国际糖尿病联盟2019年数据，全球有110万20岁以下儿童和青少年患有1型糖尿病（T1D）。误诊、漏诊是T1D儿童死亡的最常见原因。复旦大学附属儿科医院罗飞宏教授介绍，在过去20年间，中国15岁以下1型糖尿病发病率增加了近4倍，已居全球第四。

2022年11月，美国FDA批准单克隆抗体Teplizumab用于延缓或预防高危成人及8岁以上的临床T1D。高危是指出现血糖异常，且存在2种或以上胰岛自身抗体。中国一项单中心研究表明，这一指标对识别T1D风险，具有重要的临床意义。

“这是首个被验证有效的免疫调节药物。它改变了游戏规则，也给类风湿性关节炎、多发性硬化症等免疫性疾病治疗，提供了新思路。”Teplizumab主要研究者之一杰夫瑞·布鲁斯顿（Jeffrey Bluestone）如是说。

一波多折的研究

“如今市场在售药物有一半是单克隆抗体。这在当年是无法想象的，许多制药公司不愿在抗体类生物制剂上投钱。”杰夫瑞·布鲁斯顿表示。他现任加州大学旧金山分校糖尿病中心激素研究所所长和帕克癌症免疫疗法研究所首席执行官。

忆及Teplizumab30多年的研发过程，杰夫瑞·布鲁斯顿形容为漫长、崎岖。如同大多数创新药一样，Teplizumab几次在制药企业间倒手，经历过寄以厚望，也曾被束之高阁。

上世纪80年代，杰夫瑞·布鲁斯顿和美国新泽西一家制药公司合作，从小鼠中提取出一种单克隆抗体OKT3。它能作用于T细胞表面，阻止其攻击自身细胞。1986年，抗人T细胞CD3的鼠OKT3获批，用于预防人肾移植后器官排斥反应。

临床使用发现，高剂量用药者可能出现细胞因子释放综合征。这是一种全身炎症反应综合征，危及生命。此外，OKT3源于小鼠，人体免疫系统需要时间对之产生反应，药物疗效随给药时间延长而下降。

由于副作用，该药的临床应用受限。研究团队请来外部人士进行优化、改良，由此制成Teplizumab。

一个新念头盘桓不去：具有强大的免疫调节力，能不能用于治疗免疫介导疾病，比如糖尿病？

T1D被认定是一种自身免疫性疾病，可以追溯至上世纪70年代。机体攻击胰岛β细胞的自体免疫反应，会先于T1D临床发作。确诊时，患者多已失去80%-90%的β细胞。这种自身免疫性的损害会持续发展，直到完全丧失合成胰岛素的能力。

杰夫瑞·布鲁斯顿的老同事凯文·哈罗德（Kevan Herold）曾在小鼠模型中发现，注射CD3抗体能使部分小鼠免于患糖尿病。1994年，法国团队报告也给了杰夫瑞·布鲁斯顿信心。该研究表明，CD3抗体能在新诊断小鼠中逆转糖尿病。优化用药时间后，T细胞加速攻击、出现胰脏病变，或新近确诊糖尿病的动物经治疗、效果最明显。

1999年前后，杰夫瑞·布鲁斯顿联手凯文·哈罗德，开始验证12天Teplizumab治疗在10名新近诊断T1D者中的效用。选择这一人群，部分源于伦理困境。彼时，糖尿病生物标志物研究处于起步阶段，缺少典型指标。T1D多在儿童青少年期发病。研究人员很难说服父母们，让一些可能永远不会发病者使用具有潜在风险的实验性药物。

研究结果令人振奋。C肽水平降低，提示胰岛β细胞丢失。治疗后的5年内，用药组仍能监测到一定的C肽水平。这说明用药组的胰岛保持活性，胰岛β细胞受损速度减缓。

这吸引了制药巨头们的注意。礼来等公司参与到Teplizumab治疗T1D的临床试验中。

2010年10月，礼来等公司发布联合声明，称Ⅲ期临床试验未达到主要疗效终点。《柳叶刀》刊文称，相较于对照组，Teplizumab组在减少胰岛素使用量和控制血糖水平方面，没有统计学差异。同期，另一款作用于CD3、和Teplizumab机制相似的单克隆抗体otelixizumab，也被官宣“关键临床研究失败”。

杰夫瑞·布鲁斯顿回忆，Teplizumab被搁置了，“摆在架子上，任其落灰”。但他们没有放弃。进一步分析显示，Teplizumab确实能破坏T细胞，使其部分衰竭。而且，年龄更小、病情较轻者更易从治疗中获益。研究团队受到启发：或许调整剂量、选择更合适的人群给药，Teplizumab能延缓或推迟糖尿病发生。

凯文·哈罗德说服非营利组织“糖尿病临床试验网络（TrialNet）”参与研究。TrialNet在北美、欧洲和澳大利亚建有一个庞大的T1D筛查网络。其目标之一是追溯T1D自然病史。数据库中有数千名患者亲属。

延迟试验于2011年启动，陆续招募76名志愿者，都是T1D患者亲属，存在2种或以上胰岛自身抗体。他们都出现糖代谢异常，未来5年内确诊T1D的几率高、达75%。72%者年龄在18岁以下。

这就是支持Teplizumab获批上市的关键性研究At-Risk。其结果显示，用药组诊断T1D的中位时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月。两组的年诊断率分别为14.9%和35.9%。用药并具有某些基因变异者似乎更可能“不发病”。研究还称，用药常见副作用包括皮疹、白细胞计数低、头疼等，停药几周后会改善。使用时需监测细胞因子释放综合征、严重感染等。

干预要早些，更早些

克莱尔·维特（Claire Wirt）今年16岁，是At-Risk研究的76人之一。入组至今，她的T1D发病时间一再推迟，已有7年。

“我的青少年时期可以像同龄孩子一样，不用每天操心打胰岛素，对饮食斤斤计较，频繁地扎手指、测血糖。”克莱尔知道，延迟发病能减少高血糖造成多器官损伤。

“T1D发病越晚，疾病负担越小，患者管理疾病的能力越强。照顾一个婴儿期、小学生糖尿病患，和照顾一个大学生，难度完全不一样。”杰夫瑞·布鲁斯顿表示，1922年，胰岛素问世，T1D从绝症变为可治疗疾病，患者的生存质量和时间明显改善。但胰岛素不能从根本上治愈糖尿病。随着病程延长，患者可能出现心、脑、肾等血管病变、视网膜病变、神经病变及糖尿病足等一系列并发症。

“人们并不了解糖尿病如何改变生活，”美国纽约州立大学布法罗分校儿科临床教授凯瑟琳·贝辛（Kathleen Bethin）指出，首当其冲的就是医疗负担加重。美国糖尿病学会数据显示，糖尿病患者年均医疗费用为16,752美元（约合人民币115,468元）。

使用胰岛素者的治疗成本更高，且逐年增加。2018年，美国多地发生糖尿病患者抗议事件，希望制药企业就3件事情做出回复，包括公布胰岛素生产成本、公布胰岛素生产利润，以及给出降价方案。据NPR报道，2002-2013年美国胰岛素价格增长3倍，此后5年更是快速翻番。

T1D患者必须每天注射胰岛素，即使买了美国医疗保险，月均治疗费或达4位数。2022年一项研究表明，由于经济压力，美国约20%的成人糖尿病患者会减少胰岛素用量及频次。不遵医嘱使用胰岛素，对其健康持续造成负面影响。

Teplizumab也不便宜。《自然》报告，连用14天，纯药费就达19.4万美元（约合人民币133.7万元）。2018年获得Teplizumab专利的生物制药公司Provention Bio认为，这一定价很合理。

分析人士预测，获批上市后，Teplizumab的全球年销售额或超2.5亿美元。若能获批用于T1D确诊者，年销售额或再增15亿美元。Provention Bio正在进行一项300人临床研究，以评估Teplizumab在新诊断T1D儿童、青少年中的疗效。

《自然》称，全球都密切关注Teplizumab在美国的销售情况。如果盈利，T1D免疫治疗的赛道将更拥挤。

2021年7月30日，《科学》杂志邀请杰夫瑞·布鲁斯顿等人，撰文综述T1D免疫治疗。文章将相关疗法分为靶向T细胞、靶向B细胞，及靶向炎症反应和炎症因子。

除Teplizumab，靶向T细胞的免疫治疗药物还有抗胸腺球蛋白抗体（Anti-ATG多克隆抗体）、Abatacept、Alefacept等。相关疗法对于延缓T1D进展效果显著，但有人群限制，比如在<18岁者中更有效。

靶向B细胞疗法已经广泛用于治疗自身免疫性疾病，包括获FDA批准、可用于抗肿瘤等治疗的Rituximab。它无法根本上改变T1D病程。临床试验表明，治疗停止一段时间后，用药组和安慰剂组在胰岛功能、外源性胰岛素剂量等方面没有显著差异。

阻断炎症因子的疗法取得不同程度的成功。IFN-ɑ抑制剂Etanercept等被发现能延缓C肽丢失。动物实验显示，细胞因子IL-12能增加Treg细胞数目和功能，进而阻止和逆转T1D进展。

“需要注意的是，越早干预，获益越大。有些疗法干预得晚了。”青少年糖尿病研究基金会（JDRF）前任首席科学官理查德·因塞尔（Richard A. Insel）说。根据T1D发病机制，免疫治疗可以分为3个阶段。第一阶段是干预遗传风险增加但尚未产生自身抗体者，以期延缓或预防发病。第二、三阶段旨在阻止自身免疫反应进展，保护剩余胰岛β细胞，保留其胰岛素分泌功能。区别在于，处于第二阶段的个体已经产生自身抗体、出现胰岛β细胞破坏，但尚未确诊。第三阶段发生在临床诊断后。

《自然》报道，有些研究把干预窗挪到了婴儿期。比如在婴幼儿饮食中引入益生菌。也有研究关注接种柯萨奇病毒B疫苗，此类肠道病毒或会触发、加速遗传易感个体的胰岛自身免疫，导致胰岛β细胞失能。从现有证据看，给高危儿童服用胰岛素粉、训练其免疫系统，获得关键性证据的希望更大。

需要广泛筛查T1D标志物吗？

类风湿性关节炎、多发性硬化症等也在探索预防性免疫治疗。英国利兹大学风湿病学家保罗·埃默里（Paul Emery）介绍，关键是明确疾病不同阶段和定义。

在T1D研究中崭露头角的Abatacept，已初步显示出缓解症状，在高危人群中延缓类风湿性关节炎进展等效用。

2022年11月，美国德克萨斯大学西南医学中心神经学家达林·奥库达（Darin Okuda）等研究发现，在脑部扫描明显异常人群中，使用Nrf2激活剂富马酸二甲酯能降低多发性硬化风险超80%。在22个月的研究时间里，用药组（44人）仅3人发展为多发性硬化风险，安慰剂组达14人。

“要看到关键性结果，或需要花很长时间。”美国佛罗里达大学儿科内分泌学家迈克尔·霍勒（Michael Haller）说，第一关是找到合宜的受试者，难度很大。

大多数国家没有常规开展与T1D相关的糖尿病自身抗体筛查。研究主要集中在确诊者家族中。Provention Bio制订销售策略时，也瞄准这类人。但有遗传风险不等于发病。仅15%的T1D确诊有亲属患病，甚至没有HLA等位基因的最高风险组合。同时，自身抗体测试尚未标准化，准确性有待提高。

有些研究寄希望于扩大筛查范围。比利时鲁汶大学团队已经对10万多名欧洲新生儿，展开基因筛查，以寻找更精准的标志物。被检出高危风险的婴儿会进入益生菌或口服胰岛素早期干预组。

以色列施耐德儿童医学中心内分泌学家摩西·菲利普（Moshe Phillip）团队则认为，2岁-6岁最可能出现免疫标记。其完成的数千名幼儿研究显示，在此期间全面筛查并长期追踪，即使日后出现T1D，发生酮症酸中毒的风险仅为1/10。

芭芭拉·戴维斯糖尿病中心儿科内分泌学家金伯·西蒙斯（Kimber Simmons）提醒，只筛查但没有医生咨询、解释风险，父母养育压力陡增，也不利于临床管理。

“获益者”米凯拉则鼓励有危险因素者积极筛查。2023年2月，她21岁，就读于美国杨百翰大学运动生理学专业，一直没有发病。“我知道我最终会患T1D，也做好了准备。但我很庆幸，这一切被推迟了。”


参考文献：

1.How a pioneering diabetes drug offers hope for preventing autoimmune disorders. Nature. doi.org/10.1038/d41586-023-00400-x

2.FDA approves first treatment that delays Type 1 diabetes. Why it could be 'game changing'. USA Today

3.IDF全球糖尿病概览2019年第9版宣传指南. IDF

4.Treatment of patients with new onset Type 1 diabetes with a single course of anti-CD3 mAb teplizumab preserves insulin production for up to 5 years. Clinical Immunology. doi.org/10.1016/j.clim.2009.04.007

5.Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60931-8

6.Prevalence and Correlates of Patient Rationing of Insulin in the United States: A National Surve. Annals of Internal Medicine. doi.org/10.7326/M22-2477

7.'We're Fighting For Our Lives': Patients Protest Sky-High Insulin Prices. NPR

8.1型糖尿病免疫治疗的研究进展. 国际儿科学杂志. 2021,48(8):547-550. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2021.08.010

9.Effects of High-Dose Oral Insulin on Immune Responses in Children at High Risk for Type 1 Diabetes. JAMA. 2015;313(15):1541-1549. doi:10.1001/jama.2015.2928



来源：医学界

责编：田栋梁

编辑：赵   静


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