▎药明康德内容团队报道
3月14日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》，从而为指导中国前列腺癌领域抗肿瘤药物的临床研发提供可参考的技术标准。该《指导原则》自发布之日起施行（点击文末“阅读原文”查看原文）。
前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，在世界范围内发病率位居男性恶性肿瘤的第二位，死亡率位居第五位。晚期前列腺癌的疾病进程依赖于雄激素信号通路，根据对雄激素剥夺治疗（ADT）的敏感性及是否发生远处转移分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）等阶段，不同阶段患者的临床治疗目标因疾病状态的差异而有所不同。晚期前列腺癌患者的治疗包括控制疾病进展、延长无疾病进展时间、改善生存期、提高或维持生活质量等。和一些预后较差的实体瘤相比，前列腺癌进展相对缓慢，例如高转移风险的nmCRPC患者的中位总生存期近5年。如果将总生存期（OS）作为该患者人群临床试验的唯一主要终点，可能会延缓患者得到有效治疗手段的时间，并且临床研究的样本量和研发时间都存在很大挑战。此外，前列腺癌具有独特的疾病特征，如高发的骨转移等，临床有效性评估终点有其特殊的考量。针对不同疾病阶段的晚期前列腺癌患者，如何选择合理的疗效终点，科学客观地评价药物的临床价值，节约研发时间，让患者及早获得有效治疗，是目前亟需解决的重要问题。本指导原则旨在阐述当前晚期前列腺癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，供业界参考。基于生存期和影像学检查的终点。包括了总生存期（OS）、影像学无进展生存期（rPFS）、无转移生存期（MFS）、客观缓解率（ORR）及最佳总体缓解（BOR）、至首次后续治疗的时间（TFST）等。《指导原则》对每个终点的定义及其应用原则进行了详细的阐述。
基于PSA水平的终点。PSA升高在临床实践中被视为前列腺癌进展的早期信号，是临床治疗决策的敏感性肿瘤标志物。PSA检测方法较为简单，可以客观和定量的评估，不受后续治疗影响，可以基于更小的样本量更早的进行评估，因而可在早期临床研发中作为药物疗效评价的敏感指标。有以下多个评价指标用于对缓解和进展的评价，包括PSA动力学、PSA下降深度相关指标（缓解）；至PSA进展时间；至PSA缓解时间及缓解持续时间。基于骨转移相关事件和肿瘤相关症状评估的终点。晚期前列腺癌骨转移及其引发的骨相关事件（SRE）如脊髓压迫、病理性骨折、骨痛等严重影响患者的生存质量，且与不良预后密切相关，因此，无论研究药物的作用机制是直接抑或间接作用于骨转移病灶，可考虑将骨转移相关指标列为次要终点之一，包括至首发症状性骨相关事件（SSE）的时间、疼痛相关终点指标、患者报告结局（PRO）。探索性终点。临床研发中可以基于产品特点及疾病特点探索更多的分子标志物及有效性预测指标，进一步支持产品的疗效评价。例如循环肿瘤细胞（CTC）可见于晚期转移性患者外周血中，尤其是mCRPC患者。基于CTC进行的液体活检可以作为次要指标或探索性终点，辅助判断主要终点所体现的临床获益。
晚期前列腺癌药物研发的核心是患者的临床获益，体现在肿瘤控制和生活质量等方面，因而选择临床试验的主要研究终点应事先明确所针对的临床需求。一般考量：前列腺癌临床研发的早期阶段，可选择能直观反映药物疗效的敏感性指标，如PSA水平、BOR、PFS率以及产品机制相关的药效学指标等，结合对用药后患者缓解的比例及持续时间等进行评价，用于指导选择合理的剂量并评估产品的潜在疗效。关键3期研究一般采用随机对照设计，进一步确定药物能否显著降低肿瘤负荷、可否延迟疾病进入更具侵袭性的阶段，是否延长生存等。根据临床研究人群、对照组等因素选择合理的有效性终点及统计分析策略。和其他实体瘤相比，晚期前列腺癌采用ORR或改良后的最佳总体缓解（mBOR）评估药物疗效时具有更多的不确定性。通常在晚期前列腺癌中不接受单臂研究支持药品注册，特殊情形下需基于数据与审评部门逐例讨论。特殊考量：申办方应在临床试验方案中基于药物特点，进行相应的方案设计如PSA检测结果的双盲设计，对患者和研究者保持盲态。加强对研究者及受试者培训，遵循临床研究方案等。临床方案中应制定详细的rPFS、MFS等指标评估及分析策略，尽量减少除影像学确定的疾病进展外其他原因导致的数据缺失，明确不同情形下的删失规则，基于保守的策略进行多种敏感性分析，评估两组间临床获益的稳健性。不同疾病阶段其他终点：针对前列腺癌不同的疾病阶段，目前仍在不断探索新的临床研究终点，以期更好综合评估药物的临床获益。例如在mHSPC阶段可选择至CRPC时间，定义为至首次发生去势抵抗性事件（影像学进展和/或PSA进展）的时间。对于nmCRPC及mCRPC患者可以评估至细胞毒性化疗开始的时间。nmCRPC阶段可选择至转移时间（TTM）等。此外还有其他的临床试验终点的应用。
和其他实体肿瘤相比，晚期前列腺癌生存期较长，易发生骨转移，有PSA标志物等疾病特征，临床疗效终点多样。延长生存和提高/维持生活质量仍是晚期前列腺癌药物研发的核心目标，选择合理的替代指标可提高研发效率，同时仍需关注临床获益的稳健程度以及转化为OS获益的趋势。查看完整内容，可点击文末“阅读原文”查看文件全文。参考资料：
[1]国家药监局药审中心关于发布《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》的通告（2023年第14号）. Retrieved Mar 14, 2023, from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/da0078a0c14f43412545a26611d5071c本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。