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APSB: AdipoR1/2双激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂的联合给药可治疗NAFLD和NASH相关纤维化

日期: 来源:生物医学科研之家收集编辑:A pioneer

         
         
导读

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),尤其是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是代谢综合征常见的肝脏表现。然而,目前还没有有效的疗法来治疗这种毁灭性的疾病。越来越多的证据表明,弹性蛋白衍生多肽(EDPs)的产生和脂联素受体(AdipoR)1/2的抑制在肝脂代谢和肝纤维化中起重要作用。我们最近报道,AdipoR1/2双激动剂JT003显著降解细胞外基质(ECM),改善肝纤维化。然而,ECM的降解会导致EDPs的产生,从而进一步负面地改变肝脏的动态平衡。因此,在本研究中,我们成功地将AdipoR1/2激动剂JT003与作为EDPseEBP相互作用抑制剂的V14结合起来,以克服ECM降解的缺陷。我们发现JT003和V14在改善NASH和肝纤维化方面具有很好的协同作用,这是因为它们相互弥补了不足。这些效应是通过AMPK途径增强线粒体的抗氧化能力、吞噬有丝分裂和线粒体的生物发生来诱导的。此外,特异性抑制AMPK可阻断JT003和V14联合作用对降低氧化应激、增加线粒体自噬和线粒体生物发生的影响。这些积极的结果表明,AdipoR1/2双激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂的联合应用可作为治疗NAFLD和NASH相关纤维化的有效和有前景的治疗策略的替代方案。
论文ID

题目:Synergistic activation of AMPK by AdipoR1/2 agonist and inhibitor of EDPseEBP interaction
recover NAFLD through enhancing mitochondrial function in mice
译名:AdipoR1/2激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂协同激活AMPK通过增强线粒体功能恢复NAFLD
期刊:Acta Pharm Sin B                                    
IF:14.903
发表时间:2023.2
通讯作者单位:中山大学
DOI号:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.003
           
主要内容

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由甘油三酯(TG)在肝细胞过度蓄积引起的进展性肝病,主要表现为单纯性脂肪变性、肝炎、进展期肝纤维化、肝硬变和肝细胞癌。目前,有许多不同类别的NAFLD药物处于开发阶段,如法尼类X受体激动剂、甲状腺激素受体激动剂、成纤维细胞生长因子激动剂和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂。不幸的是,这些候选NAFLD的临床试验远远不能令人满意。Genfit宣布,Elafibror,一种双重PPARa/d激动剂,未能在2期或3期纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中取得显著改善。奥卡利瓦是一种法尼类X受体激动剂,最近被美国食品和药物管理局拒绝。因此,迫切需要开发新的方法来开发治疗NAFLD的有前景的策略。由于NAFLD的病理生理机制复杂,要提高NAFLD的治疗效果必须针对多个靶点和多个途径,综合治疗受到越来越多的关注。
在这项研究中,研究者证明了JT003 TOTA V14在体内外具有积极的协同降脂和抗纤维化作用。为了阐明JT003 TOTA V14在NAFLD疾病中的作用,研究者进行了一系列的体外和体内研究。单不饱和脂肪酸对肝细胞的毒性较小,PA可引起线粒体膜电位的改变,这被认为是NASH的非常早期事件。因此,研究者决定评价JT003和V14联合用PA而不是OA治疗体外NASH的效果。在多种模型中,JT003 TOTER V14除了增强线粒体的氧化能力,改善线粒体的生物合成和有丝分裂外,还可以减轻肝脏的脂肪变性、炎性浸润和纤维化。此外,抑制AMPK可完全消除JT003 TABLE V14对线粒体功能障碍的保护作用,提示JT003 TABLE V14的治疗作用依赖于激活AMPK的磷酸化。综上所述,本研究结果表明,JT003 TOTA V14在体内外通过AMPK途径增强线粒体功能和改善线粒体氧化能力,从而比单独使用两者更有效地减轻啮齿动物的NASH和肝纤维化。
相关领域的几项研究清楚地表明,脂联素和EDPs参与了NAFLD的进展27,46。同样,我们对人肝组织和血浆中脂联素和弹性蛋白的水平进行了定量,结果证实,与健康志愿者相比,纤维化患者的脂联素水平较低,弹性蛋白的表达较高,表明JT003 TUTV14有利于发挥最大的治疗效果。在这项研究中,JT003 TABLE V14改善了炎症,增加了脂质氧化,同时减少了肝脏细胞凋亡和ROS的产生。对细胞内甘油三酯的影响可能是复杂的,因为JT003 TILTER V14减少了脂肪生成,但也直接或间接地影响了脂质b氧化和线粒体功能。有趣的是,我们的数据显示,脂质b氧化和线粒体周转的基因显著丰富。在这里,我们证明了JT003 Tower V14增强了线粒体的周转和动态平衡,表现为增加了线粒体膜电位和氧气消耗,导致整体上更强大的线粒体种群,反映为氧化能力的增加。总而言之,这表明随着炎症的减轻,脂质b氧化的增加是通过改善线粒体的周转和增强线粒体功能来实现的。
人体样本的组织学和血清分析以及JT003 TABLE V14可以减轻肝细胞中的脂肪代谢和炎症
据报道,JT003和V14都参与了AMPK的磷酸化,AMPK被认为是一个重要的代谢开关,调节着涉及脂类代谢和能量的多个过程。在这项研究中,我们发现JT003 TetV14治疗改善了线粒体的周转,反映在增加了线粒体的吞噬和线粒体的生物发生。此外,JT003 TAPE V14显著上调了AMPK的主要下游靶点PGC1a和ULK的表达,提示AMPK信号可能被激活。此前已有报道称,AMPK通过诱导线粒体生物发生和有丝分裂来响应能量胁迫,部分是通过促进PGC1a和ULK途径。值得注意的是,我们发现JT003、V14或JT003、V14或JT003、V14处理组体内AMPK的磷酸化水平增加,且确实达到统计学意义。通过对JT003 TILE V14治疗小鼠的研究,这些数据支持了JT003 TABLE V14通过AMPK途径增加有丝分裂和线粒体生物发生的结果。此外,我们还发现,更重要的是,药物抑制AMPK信号通路可以阻断JT003塔V14诱导的线粒体内稳态升高和翻转,提示JT003塔V14对线粒体的作用是由AMPK介导的。在体内和体外,JT003 TOTA V14对AMPK信号的激活在很大程度上增强了脂质b的氧化,减少了脂肪的生成。这种增强可能归因于AMPK下游的乙酰辅酶A羧基酶途径的激活。而在MCD诱导的NASH模型和CCl4诱导的肝纤维化模型中,经JT003、V14或JT003、V14治疗后,小鼠的体重变化不明显。可能的原因是,在我们的实验中,这些多肽的剂量和/或时间可能不是减肥的最佳选择。
JT003 TETER V14增强肾衰小鼠线粒体功能和转化率
我们的研究有三个潜在的优点:(1)JT003和V14的结合可以直接抵消疾病过程中脂联素的低表达和EDPs的积聚。(2)JT003和V14联合应用对NASH和肝纤维化具有良好的协同作用,二者相辅相成,相辅相成。(3)AdipoR1/2双激动剂和EDPseEBP相互作用抑制剂联合治疗NAFLD尚未见报道,本研究为NAFLD治疗NASH和肝纤维化提供了一种有效的替代治疗策略。我们的研究也有局限性,例如,联合治疗会增加给药的痛苦,而如果将两种药物制成复方制剂或联用药物将是更好的选择。
总结
综上所述,JT003 TETER V14通过增加b-氧化和减轻炎症来改善脂肪变性和纤维化的有益效果可能与其调节线粒体功能的能力有关,包括线粒体的动态平衡、氧气消耗、有丝分裂和线粒体的生物发生。综上所述,JT003与V14的协同作用具有正向协同降脂、抗纤维化作用。这可能是预防NAFLD进展的一种潜在策略,并为NAFLD提供新的理论基础。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.003
           


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国自然专家二:

M教授,博士生导师。北京大学博士,斯坦福大学博士后,欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学,药理学等研究,在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇,IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目,经验丰富。


国自然专家三:

W教授,国内某高校教授,博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项,并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法,从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文,在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。


国自然专家四

国内知名⾼校教授,博⼠⽣导师,曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年,主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究,拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇,总影响因⼦~200,累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦,申请发明专利4件,授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报,获得了业界的⼴泛关注和认可。


国自然专家五:

S教授,博士生导师,研究员,百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。

S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理(胚胎发育、精子发生、神经发育等)和病理过程(肿瘤发生、肥胖等)的分子机理,并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature,Nature Cell Biology,Science Translational Medicine,Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上,引用超过4000次。


国自然专家六:

H教授,博士生导师,主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项(首席科学家)、国家自然科学基金(5项)、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题,累计经费9600万元。发表论文72篇,其中SCI论文42篇,总影响因子323。以第一作者或通讯作者(含共同)发表SCI论文25篇,总影响因子186,4篇影响因子大于20。申请专利11项,其中5项已授权,国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部,承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。


国自然专家七:

Q教授,博士生导师,博士生导师,重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项,参与科技部重点研发计划2项,入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。

国自然专家八:

X教授,脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项),省部级课题2项;发表通讯作者SCI 论文5篇;获得中华医学会科研奖励1项;培养博士1人,硕士16人。疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项)。


国自然专家九:

L教授,医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人;重庆市中青年骨干教师,霍英东青年教师奖获得者;USCAP会员,国际老年痴呆协会会员,中国神经科学学会会员,多个国内外期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目4项(国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项),省部级课题3项;发表通讯作者SCI 论文二十余篇;培养博士1人,硕士23人,曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。


国自然专家十:

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