硫亚胺目前在有机合成、手性配体、农药和药物化学等领域发挥重要作用，已经开发出多种硫亚胺小分子抑制剂或者农药。2009年，Hudson等在IV型胶原蛋白中首次发现了天然生物分子内S=N键的存在，并揭示出这是多细胞生物面对机械压力的一种进化策略，产生于从海绵到腔肠动物进化过程中。在此之后，硫亚胺在化学生物学领域受到越来越多的关注。
鉴于此，近日南方科技大学化学系贾铁争课题在《JACS》发表了题为“Synthesis of Sulfilimines Enabled by Copper-Catalyzed S-Arylation of Sulfenamides”的研究性成果。
课题组报道了次磺酰胺的Chan-Lam偶联S-芳基化反应，成功构建出硫亚胺类化合物（图1A, d）稳定且易合成的次磺酰胺（R1-S-NH-R2）脱质子后，可能会在催化剂的存在下通过异构化产生硫亚胺基金属物种，它可以作为关键中间体，通过高化学选择性Chan-Lam偶联S-芳基化策略合成硫亚胺。该策略之所以未被探索，最大的挑战来源于传统Chan-Lam偶联的N-芳基化（图1B, a左）。为了克服Chan-Lam型C-N键的形成，本研究设计N-酰基次磺酰胺作为反应原料，其中的硫原子与氧原子可以与Cu(II)形成能量更低、作用力更强的五元环过渡态，从而促进次磺酰胺的S-芳基化，最终获得硫亚胺产物（图1B, a右）。
图1. 硫亚胺的合成方法和本研究的概念设计以及主要挑战
作者首先以N-苯甲酰基-S-对甲苯基次磺酰胺（1a）以及苯硼酸（2a）作为模板底物，经过一系列的条件优化后确定了最优的反应条件为1a（1.0 equiv），2a（1.2 equiv），Cu(TFA)2·H2O（10 mol %），以DCE为溶剂（0.2 mM），氧气氛围下，60 ℃反应12小时，目标产物的分离收率高达94%（图2）。反应具有高化学选择性，N-芳基化的次磺酰胺受氧化氧化为亚磺酰胺副产物（3aa’），仅有2%。铜催化剂的结晶水对反应至关重要，这一点与计算过程需要结晶水相符。在确定了最优的反应条件后，研究团队对反应的底物的适用性展开考察（图3），该方法对硼酸以及次磺酰胺类反应底物兼容性表现良好，可以兼容含羟基、未保护的吲哚以及烯基硼酸等，获得常规的氧化亚胺化方法难以合成的硫亚胺。在把反应的氧化剂换成DTBP，温度升高至80 ℃后，S-烷基次磺酰胺也可以很好地参与反应。为了探究反应高化学选择性S-芳基化的原因，作者与宾夕法尼亚大学Marisa Kozlowski教授团队合作展开了DFT计算研究（图4）。该催化循环首先是铜催化剂与次磺酰胺发生氧化、配位，随后发生转金属化，紧接着与另一分子二价铜发生歧化反应获得三价铜中间体和一价铜，最后三价铜中间体还原消除获得硫亚胺产物以及一价铜。一价铜受氧气氧化回到二价铜继续参与催化循环（图4a）。DFT计算以最稳定的Cu(TFA)2(OH2)4晶体结构作为计算势垒的起点，计算了次磺酰胺S-芳基化与N-芳基化路径中关键步骤的能量分布（图4b），结果表明反应的高化学选择性可能源于转金属化的过程，次磺酰胺的S原子、O原子与铜金属中心鳌合配位是S-芳基化中转金属过渡态能垒更低的关键。DFT计算说明了次磺酰胺酰基保护基可以起到配位以及稳定氮上负电荷的作用，因此不同类型的酰基以及酯基保护基次磺酰胺都能高化学选择性获得硫亚胺产物，而N-苯基或对硝基苯基次磺酰胺则无法获得硫亚胺产物（图4c）。同时DFT计算表明次磺酰胺的N-芳基化产物的能量比S-芳基化低得多，表明N-芳基化是热力学控制产物，S-芳基化形成硫亚胺则来自于动力学控制。DSC实验表明S-芳基化比N-芳基化产物分解的焓值更高，与DFT计算结果相符（图5）。N-苯甲酰基硫亚胺还可以进一步衍生化。选取底物4ba为例，苯甲酰基可在浓硫酸条件下脱除，获得NH-硫亚胺，它可以作为关键中间体转化为N-功能化硫亚胺以及亚砜亚胺、二硫亚胺等其他高价硫化物。
贾铁争课题组报道了铜催化次磺酰胺的Chan-Lam偶联S-芳基化反应，获得硫亚胺类化合物。该方法具有催化体系简单、反应条件温和、官能团兼容性广等优势，S-芳基、S-烷基次磺酰胺以及烯基硼酸都适用于该反应体系。硫亚胺产物中的苯甲酰基可以容易地脱除，进一步转化其他高价硫化物。通过与Kozlowski课题组合作的理论计算研究表明，该反应的高化学选择性可能来源于转金属化过程，次磺酰胺的S原子、O原子与铜催化剂的鳌合配位是S-芳基化路径中转金属化过渡态能垒更低的关键。
参考文献
Qingjin Liang, Lucille A. Wells, Kaiming Han, Shufeng Chen, Marisa C. Kozlowski* and Tiezheng Jia*
J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c12947
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