2023年3月27日，深圳湾实验室传染病研究所陈新海课题组和美国芝加哥大学HTRL实验Dominique Missiakas课题组合作在 PNAS 发表了题为“Immunoglobulin G subclasses confer protection against Staphylococcus aureus bloodstream dissemination through distinct mechanisms in mouse models”的文章。该研究发现不同品系小鼠的遗传学差异影响了金黄色葡萄球菌 (简称“金葡菌”) 治疗型单抗作用的机制；其中中性粒细胞上的 FcγRIV 和complement receptor 3 (CR3) 的表达水平是影响该单抗功能的重要因素。这些对单抗下游遗传多样性的深入研究可能会对所有领域的疫苗和抗体的开发、优化或者选择具有普遍的指导意义。开发控制细菌耐药及其感染的有效手段符合国家的重大战略需求，且刻不容缓。金葡菌 (Staphylococcus aureus) 是院内六大多重耐药致病菌之一。但自2005年以来，包括辉瑞、诺华、葛兰素史克等制药公司的数十种抗金葡菌的疫苗和单抗疗法均未在临床试验中获得成功，失败原因尚不明朗。该课题组之前研究发现，金葡菌SpA蛋白是该病原菌发挥抗体免疫逃逸的关键分子，它能够特异性抑制抗体恒定区与补体 C1q 和受体 FcRn 的结合，导致免疫细胞活化降低、抗体半衰期及抗原递呈能力变弱；开发针对SpA免疫逃逸的工程化单抗 (3F6-IgG) 具有更强的保护作用，但该抗体具体的下游作用机制仍然不清。抗体恒定区氨基酸的差异是区分不同抗体类型 (IgG、IgA 等) 和亚型 (IgG1、IgG3 等) 的主要依据，也是导致不同抗体下游功能发生变化的根本性原因，因此依据不同抗体类型或者亚型对恒定区进行改造可以研究抗体功能的作用机制及其在不同宿主遗传背景中的作用差异。在本项研究中，研究人员对金葡菌抗体3F6-IgG进行恒定区改造，获得了4个亚型：mIgG1、mIgG2a、mIgG2b 和 mIgG3 (图1A)，发现这些抗体的活性在 C57BL/6J 小鼠中排序是 IgG2a > IgG2b ≥ IgG1 > IgG3，而在 BALB/cJ小鼠中它们都有很好的抗金葡菌活性，彼此没有显著差异 (图1B和1C)，表明抗体功能和宿主的遗传背景相关联。
图1. 不同单抗亚型在C57BL/6J和BALB/cJ小鼠感染模型中的抗金葡菌活性(图源：X Chen, et al., PNAS, 2023)
随后，利用敲除小鼠的感染模型，研究人员发现在C57BL/6J小鼠中，缺失FcγRs 受体的γ链会影响抗体的抗感染功能，但缺失补体C1q的a亚基不会 (图2A)，表明抗体在C57BL/6J小鼠中是依赖FcγRs 受体起抗感染作用。由于在BALB/cJ 小鼠中没有相应的敲除小鼠可用，因此研究人员利用了替代模型，选择CVF (Cobra venom factor, 眼镜蛇毒因子) 特异性去除小鼠体内的补体C3/C5组分，结果发现CVF完全抑制了抗体在BALB/cJ小鼠中的保护作用，但对抗体在C57BL/6J小鼠中的生存率影响不大(图2B和2C)，表明抗体在BALB/cJ小鼠中是依赖补体及其受体 (CRs) 发挥抗感染功能。图2. 金葡菌抗体依赖不同下游效应器起抗感染功能(图源：X Chen, et al., PNAS, 2023)研究人员在进一步实验中发现，这两类小鼠血液中的中性粒细胞的比例差异很大，而且FcγRIV 和 CR3 的表达丰度在这两种来源的中性粒细胞上也差异明显。与 BALB/cJ 小鼠对比，不管是生理条件还是金葡菌感染状态下，C57BL/6J 小鼠的中性粒细胞都表达更高的FcγRIV和更低的CR3 (图3A和3B)。封闭 FcγRIV 或 CR3 的功能，可以很好的抑制金葡菌3F6抗体在 C57BL/6J 或 BALB/cJ 小鼠中的抗感染能力(图3C和3D)。这些结果表明抗体功能受宿主免疫细胞的抗体下游受体表达模式的调控，其作用机制呈现了明显的群体遗传背景偏好性。图3. 下游受体表达模式的差异决定抗体在不同品系小鼠中的抗感染机制不同 (图源：X Chen, et al., PNAS, 2023)深圳湾实验室传染病研究所陈新海博士是该文章的第一作者。美国芝加哥大学HTRL实验室的Dominique Missiakas是该文章的通讯作者。文章链接：（点击左下方阅读原文，可查看文章）
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220765120
陈新海
传染病研究所
主要研究兴趣是理解宿主和微生物之间的共同演化，提出抗微生物感染的免疫治疗新策略。（2）针对免疫逃逸机制开发免疫疗法（含疫苗和单抗）；（3）探索宿主影响抗体疗法的作用机理，开发适合于不同人群的疫苗和单抗；陈新海博士在芝加哥大学微生物系Olaf Schneewind和Dominique Missiakas教授的实验室从事抗感染免疫学工作，综合微生物学、免疫学，疫苗学、抗体工程学等学科手段，开展抗金葡菌感染疫苗和抗体的开发及其优化研究，并同时探讨基于抗体免疫疗法的作用机制。近四年主要成果以第一作者和通讯作者发表在PNAS（3篇）、Journal of Infectious Diseases（1篇）、Frontiers in Immunology（1篇）等期刊。三项抗金葡菌抗体和疫苗专利在美国强生制药公司（JANSSEN）和IMMUNARTES公司中积极推进其临床转化。成果一：已知宿主多样性可以影响抗体功能的强弱，但是影响抗体的作用机制却未见报道。我们的研究发现不同品系小鼠的遗传学差异影响了抗体的作用机制。其中免疫细胞上的 FcγRIV 和 CR3 的表达水平是影响抗体功能的重要因素。这些对抗体下游遗传多样性的深入研究将会对所有领域的疫苗和抗体的开发、优化或者选择具有普遍的指导意义。成果二：抗金葡菌免疫疗法的开发屡次受挫，多种改造策略未曾见效。本研究中，我们找到了既屏蔽 SpA 抑制功能又保证抗体活性的恒定区 Fcγ 优化策略，体内外证明了逆转恒定区免疫逃逸策略是开发有效抗体药物的新途径，靶向恒定区抑制因子是研发新型疫苗的重要思路。成果三：近年来的研究已经逐步认识到了抗体恒定区糖基化的重要性。我们研究发现不同宿主细胞表达相同氨基酸的抗体会因为恒定区糖基化不同导致抗感染活性迥异，通过体外对抗体恒定区糖基化的编辑，最终确定了高半乳糖和无岩藻糖是最优的糖基化类型，这些为后续研发更高效的金葡菌抗体药物提供了实践依据。1. X Chen, H Gula, T Pius, C Ou, M Gomozkova, LX Wang, O Schneewind, D Missiakas. Immunoglobulin G subclasses confer protection against Staphylococcus aureus bloodstream dissemination through distinct mechanisms in mouse models. Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(14): e2220765120.2. J Ye, X Chen (Corresponding author). Current Promising Strategies against Antibiotic-Resistant Bacterial Infections. Antibiotics, 2023; 12(1):67.3. X Chen, O Schneewind, D Missiakas. Engineered human antibodies for the opsonization and killing of Staphylococcus aureus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022, 119(4): e2114478119.4. X Chen, M Shi, X Tong, HK Kim, LX Wang, O Schneewind, D Missiakas. Glycosylation-dependent opsonophagocytic activity of Staphylococcal protein A antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 117(37): 22992-23000.5. R Pang, H Zhou, Y Huang, Y Su, X Chen (Corresponding author). Inhibition of host arginase activity against staphylococcal bloodstream infection by different metabolites. Front Immunol, 2020, 11, 1639.6. X Chen, Y Sun, D Missiakas, O Schneewind. Staphylococcus aureus decolonization of mice with monoclonal antibody neutralizing protein A. J Infect Dis, 2019, 219(6):884-888.单位介绍
深圳湾实验室（生命信息与生物医药广东省实验室）是广东省、深圳市建设粤港澳国际科技创新中心和综合性国家科学中心的重大战略部署，是深圳建设中国特色社会主义先行示范区行动中，全力支持的重大创新载体。深圳湾实验室面向世界科技前沿和人民生命健康，紧紧围绕国家战略布局，以协同攻克生命健康重大科学难题为导向，以肿瘤、代谢与心血管、神经退行性、传染性等重大疾病的预防、诊断和治疗为焦点，开展疾病机理、生命信息、创新药物、医学成像等领域研究。实验室致力于营造高效的创新体系与蓬勃的创新生态，打造高精尖技术支撑平台，推动创新要素高效配置的转化研究范式，激发各类人才的创造性。实验室聚集生命科学优势力量，联合建设粤港澳大湾区协同创新共同体，努力成为国际一流的科技创新高地。
深圳湾实验室传染病研究所于2020年8月成立，是以基础研究为本，结合公共健康及临床研究，以孵化原创诊断方案、疫苗及药物为产出的创新型研究机构。研究所将聚焦传染病基础研究、抗感染免疫研究、抗感染药物疫苗研发、新发突发传染病诊断及传染病流行病学研究五个方面，形成基于传染病及公共健康研究的生物安全研发体系。研究所将聚焦并解决传染病的重要科学问题，将最新的基础研究成果快速应用转化，为我国重大传染病的预防、诊断和治疗提供科技支撑。
岗位描述
岗位名称 | 博士后(陈新海课题组) |
招聘单位 | 传染病研究所 |
岗位工作内容 | 1．根据课题组三个研究方向开展相对独立研究工作；
2. 申请博士后相关基金，协助参与其它各项基金申请。 |
应聘条件
岗位要求 | 1. 微生物学/细菌学/病毒学、免疫学、生物工程、细胞生物学、生化与分子等方向的博士毕业生（含应届）；
2. 申请者一般应为年龄35周岁以下且获得博士学位一般不超过三年；
3. 有熟练动物实验、蛋白表达和纯化、细胞系/原代细胞/细菌/病毒培养、质谱、流式细胞术、CRISPR-Cas9高通量筛选等研究经历者优先考虑。 |
工作条件和待遇
条件待遇 | 1.薪资待遇：面议。保证提供具有竞争力的、可持续发展的优厚待遇；博士后期间和出站待遇根据《深圳市博士后资助资金管理办法》，享受各项深圳市政府补贴；
2.基本保障：按照深圳市缴费比例上限缴纳五险一金，享受带薪年休假、节日慰问等福利；
3.特色福利：员工体检、免费班车、节假日慰问、员工活动等；
4.科研环境：提供国际水准的研究条件，包括良好的工作环境、充足的研究经费、精良的实验仪器和积极主动的工作氛围；
5.人才补贴：实验室全力协助申请国家、省、市级人才引进项目及补贴；
6.生活关怀：按照深圳市及实验室规定，协助办理落户、申请公租房和子女入园/学等事宜。 |
应聘者请提供以下材料（PDF版发送至[email protected]）
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