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Cancer Cell | CD70可作为耐药型非小细胞肺癌干预靶标

日期: 来源:BioArt收集编辑:我的闺蜜老红帽

撰文 | 我的闺蜜老红帽


约有10%到15%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,简称EGFR)存在激活突变。这类病人的标准治疗方法为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,简称TKIs)。虽然这些病人对TKIs响应水平很高,但是在确诊10到19个月(中位数)后,会发展出药物耐受【1-7】。EGFR-TKIs耐药性基本上可以用EGFR依赖性机制,比如EGFR额外突变;以及EGFR非依赖性机制,如替代性受体酪氨酸激酶MET (mesenchymal-epithelial transition) 等的表达,上皮细胞-间充质细胞转变(epithelial-to-mesenchymal transition,简称EMT)以及演变为小细胞肺癌(small cell lung cancer)。

虽然在某些情况之下,EGFR额外突变或者是MET扩增可以通过EGFR抑制剂来进行干预,比如采用三代TKI奥希替尼 (Osimertinib) 来治疗T790M耐药性突变,或者EGFR抑制剂和MET抑制剂联合治疗,TKIs最为主要的耐药性则来源于EGFR非依赖性机制,而针对这一机制有多种靶向药物可被利用。当然,临床需求门槛更高,所基于的事实是这些TKI耐药性肿瘤通常对于绝大多数可用药物均存在广泛的耐药性,尤其是已经发生上皮细胞-间充质细胞转变之后,并且,对免疫检查点抑制剂也响应较差,其响应概率通常低于10%。上述事实说明,EGFR TKI难治型非小细胞肺癌仍旧缺乏有效治疗手段,这也是学界亟待解决难题之一。

近日,来自美国The University of Texas MD Anderson Cancer Center的John V. Heymach研究组在Cancer Cell上发表了文章CD70 is a therapeutic target upregulated in EMT- associated EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance发现CD70可用作为EGFR突变并已经发生获得性EGFR TKI耐药性这类肿瘤的干预靶标之一。


作者整合多种方法,对目前公认的多种非小细胞肺癌靶标进行系统分析。重点关注上皮细胞-间充质细胞转变这类EGFR非依赖性耐药机制,以期达到基于抗体型(antibody-based)或者是免疫细胞输入疗法(adoptive cell therapy approaches)所识别的靶标蛋白质。作者通过两类模型,一类是细胞耐药性不依赖于EGFR和MET的细胞系,一类是TKI难治型EGFR突变非小细胞肺癌病人样本,发现在EGFR TKIs耐药性细胞中,CD70表达显著上调。CD70是肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)超家族成员,也是一类跨膜蛋白,与其受体CD27作用后可促进T细胞和B细胞活化、增殖和分化。正常情况下CD70主要表达于活化的淋巴细胞上。作者发现EGFR TKIs耐药型细胞所高表达的CD70,以及CD70活化所激活的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,简称PI3K) 和AKT信号转导通路在肿瘤细胞生存和侵入过程中起到至关重要的作用。另外,作者还确定,过表达CD70是EGFR TKIs耐药性演化的早期事件之一,因为CD70同样在EGFR TKI耐药性持续型细胞(drug-tolerant persister cells,简称DTPCs)中高表达。靶向CD70的干预手段,包括抗CD70抗体药物复合体(antibody drug conjugates,简称ADC)以及靶向CD70的CAR T细胞疗法和CAR NK细胞疗法,都具有在EGFR TKI耐药性层面具有显著的抗肿瘤活性,但是对未经EGFR TKI干预的体内和体外模型中,抗肿瘤活性并不显著。因为基于抗CD70抗体的治疗方案已经在临床上用于治疗多种恶性肿瘤,作者的工作显示,未来靶向CD70的干预方法也很可能用于治疗具有EGFR TKI耐药性的非小细胞肺癌。

综上所述,作者确定在EGFR突变且具有TKI耐药性的非小细胞肺癌细胞表面,CD70表达量显著上调,且CD70上调是发生EGFR TKI耐药性的早期标志性事件。抗CD70抗体药物复合体以及靶向CD70的CAR T细胞疗法和CAR NK细胞疗法对于耐药型细胞具有明显的抗肿瘤活性。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.01.007


制版人:十一



参考文献


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