日期：
来源：X-MOL资讯收集编辑：
手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物和合成药物之中，如2-rotenone、remirol、isoangenomalin、megapodiol、angenomalin、phenostereum A 和fomannoxin（图1）。迄今为止，该骨架的不对称合成研究还相对较少，且面临着一些挑战。例如，2007年，Schmalz教授和Koning教授合作开发了Pd催化分子内的不对称烯丙基化，合成了手性α-取代的2,3-二氢苯并呋喃，但该反应的原料合成比较繁琐（图2a）。两年后，Kitamura课题组通过Ru催化分子内不对称脱氢环化反应实现了一例手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃的合成，但是未对底物普适性进行考察（图2b）。2021年，易伟课题组报道了Rh催化N-苯氧基乙酰胺和共轭二烯的不对称C-H活化/[3+2]环加成反应，合成了系列烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃产物，但对映选择性最高仅有62%（图2c）。图1. 含手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃结构的生物活性分子图2. 过渡金属催化不对称合成手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃的方法复旦大学张俊良教授团队设计开发的新型手性叔丁基亚磺酰胺膦配体配体Sadphos（Sulfinamide Phosphine的简称），不仅具有非C2对称性和刚柔并济的结构特点，还兼具N、P、S、O等多种软硬配位原子，使其具有非常好的应用前景。目前，在金、银、铜、钯、铱等过渡金属催化的不对称反应中均表现出优异的不对称催化性能。其既可以作为单膦配体，又可以作为双膦配体（N,P-配体、P,S-配体、P,O-配体），是一类具有自适应性的手性配体。在这项工作中，作者开发了Pd/TY-Phos催化的邻溴芳基酚与各种1,3-二烯的不对称Heck/Tsuji−Trost反应，从而可以方便地获得α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃（图3）。该反应具有出色的区域和对映选择性、高官能团耐受性以及丰富的底物普适性等显著特点。更重要的是，作者通过该方法完成了天然产物 (R)-tremetone和fomannoxin的高对映选择性合成。作者选用商业可得的2-溴苯酚（1a）和 (E)-1-苯基-丁二烯（2a）作为模板底物，对商业化配体和他们自主开发的手性叔丁基亚磺酰胺膦配体（Sadphos）进行考察。研究表明，商业化配体以及Sadphos家族配体Ming-Phos、Xiang-Phos、Xu-Phos、PC-Phos基本无不对称催化效果。但是，富电子、大位阻的TY-Phos在该反应中展现了出色的不对称选择性（图4）。随后，通过配体结构修饰以及碱、钯源、溶剂和温度的系统筛选，得到了反应的最佳条件。在最优条件下，作者对于底物的普适性进行了系统考察（图5）。首先，考察了含不同官能团的1,3-共轭二烯，如各种取代（OMe、Me、CF3、Cl等）的芳基、1-萘基、噻吩基以及各种烷基衍生的1,3-共轭二烯等都能很好的兼容。改变邻溴芳基酚的电性和位阻，没有对反应的化学和立体选择性产生影响，均具有非常好的普适性。但是，邻溴苯胺类衍生物并不适用该反应体系，表现出了较低的对映选择性。为了考察该方法的实用性，作者使用一对对映异构配体分别完成了3ax和ent-3ax的克级规模的制备，能以更高的产率获得目标产物（图6）。随后，作者通过一步简单反应，成功实现了天然产物 (R)-tremetone、fomannoxin以及其对映异构体的合成。这有力阐明了该方法对有机合成具有潜在应用价值。总之，作者开发了一种高对映选择性Pd催化的Heck/Tsuji−Trost反应，为手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃类化合物的合成提供了一种简单高效的方法。该方法学兼具原料简单易得、操作方便、效率高、反应条件温和等显著特点。相关成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，涂友绍为本文的第一作者，张展鸣青年研究员和张俊良教授为本文的通讯作者。该项研究得到了“十四五”国家重点研发计划“基础科研条件与重大科学仪器设备开发”重点专项，国家自然科学基金重点项目和面上项目，上海市教委重大项目等基金支持。Palladium/TY-Phos-Catalyzed Asymmetric Heck/Tsuji–Trost Reaction of o-Bromophenols with 1,3-DienesYoushao Tu, Bing Xu, Qian Wang, Honglin Dong, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 4378–4383, DOI: 10.1021/jacs.2c12752https://www.x-mol.com/groups/junliangzhang点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊