背景
表达Foxp3的调控性T (Treg)细胞是CD4+ T淋巴细胞的一个亚群，对维持免疫耐受至关重要。所谓的组织Treg细胞是一类特殊的Treg细胞，具有不同的转录组和T细胞受体 (TCR)储备，位于非淋巴组织中，例如内脏脂肪组织、骨骼肌、皮肤和结肠固有层。组织Treg细胞能够在其微环境中与多种免疫和非免疫细胞动态交叉对话，并在此基础上发挥多种功能，从而在各种情况下保护组织稳态，如调控局部和全身代谢、增强对微生物群的耐受性以及调控组织再生以应对损伤。这种多样的功能调色板甚至可以在同一器官中显现，如骨骼肌所强调的。Treg细胞对无菌性肌肉损伤作出反应后迅速积累，并通过两种主要模式促进组织再生：(1)通过控制先天性和适应性免疫细胞的活性；(2)通过增强肌卫星细胞 (MuSCs)的再生能力，至少部分是通过分泌生长因子双调控蛋白 (Areg)实现的。
简介
2023年2月14日，来自美国哈弗医学院的Bola S. Hanna及其团队在Immunity (IF: 43.474)杂志上发表名为The gut microbiota promotes distal tissue regeneration via RORγ+ regulatory T cell emissaries的研究[1]。
研究亮点
1、肌肉损伤诱导肠道释放的RORγ+ Treg细胞局部聚集。
2、微生物群通过RORγ+ Treg细胞调控肌肉修复。
3、肌肉RORγ+ Treg细胞屏蔽IL-17A诱导的肌肉干细胞分化。
4、RORγ+ Treg细胞的信使在肠外组织的稳态中起一般作用。
主要结果
scRNA-seq识别急性损伤后早期在骨骼肌中积累的RORγ+ Treg细胞群
在心肌毒素 (CTX)肌肉注射引起的局部损伤中，Treg细胞在再生肌肉中迅速聚集，在损伤后的第一天达到峰值。该时间点标志着组织环境从促炎状态向抗炎状态转变，这一步骤对于有效修复至关重要。考虑到肌肉Treg细胞参与这一复杂、动态微环境的多种细胞相互作用，我们在CTX诱导损伤3天后通过单细胞RNA测序 (scRNA-seq)研究了它们的转录异质性。通过均匀流形近似和投影 (UMAP)可视化的聚类揭示了五个不同的分组 (图1A)。根据这些簇差异表达的转录物，我们将其鉴定为静息、早期激活、修复、RORγ+和干扰素 (IFN)应答的Treg细胞。与此最相关的是，编码RORγ+转录因子 (TF)的Rorc表达区分了RORγ+簇，它也优先表达结肠RORγ+ Treg细胞标记基因，如Maf (编码c-Maf)和Rorc靶位点，如Ltb4r1和Furin (图1B)。
图1. 急性损伤后早期骨骼肌RORγ+ Treg细胞的聚集
再生肌肉中RORγ+ Treg细胞的累积取决于可溶性因子的诱导和TCR:MHC-II相互作用
为了寻找RORγ+ Treg细胞从结肠排出的介质，我们重点研究了鞘氨醇-1-磷酸受体 (S1PRs)，因为除了在调控淋巴结排出方面的经典作用外，它们越来越被认为是非淋巴组织中淋巴细胞流出的调控因子。用FTY720药物治疗Kaede小鼠，激发S1PR下调，随后是远端结肠的PhC。正如预期的那样，截至24小时，部分Tconv细胞、RORγ+和Helios+ Treg细胞已从赋形剂治疗小鼠的结肠中排出，结肠中保留的Kaede-red池下降证明了这一点 (图3A)。同时，在脾脏中很容易检测到结肠衍生的移植细胞 (图3B)。FTY720治疗完全消除了这些细胞从结肠的排出和它们在脾中的出现 (图3A和3B)，表明S1PRs在稳定状态下严格调控多种类型的CD4+淋巴细胞从结肠向肠外组织的排出。
图3. RORγ+ Treg细胞在再生肌肉中聚集的机制
RORγ+ Treg细胞在NASH模型中以微生物群依赖性方式调控IL-17A驱动的炎症
最后，我们探讨了RORγ+ Treg细胞介导的组织间通信的普遍性。作为初步步骤，我们检测了稳态时各种组织-Treg区室中的RORγ+表达。在多种肠外组织 (包括肝、肺和肾)中检测到RORγ+ Treg细胞群，通常占Treg池的5%-10% (图7A)。与结肠和肌肉中的情况一样，这些组织中的RORγ+ Treg群体依赖于微生物群。此外，对先前发表的来自心肌梗死后从心肌中分离的CD4+ T细胞的scRNA-seq数据集进行分析，识别出RORγ+ Treg细胞的独特群体，其标志物特征与其结肠和骨骼肌对应细胞相似 (图7B，7C)。
图7. RORγ+ Treg细胞调控组织炎症作用的普遍性
结论及展望
我们的暂时性scRNA-seq研究发现，在急性骨骼肌损伤后的早期阶段会出现RORγ+ Treg细胞群。对这些细胞在肌肉再生中的作用的探索产生了几个重要的见解：(1)微生物群通过肠道衍生的RORγ+ Treg细胞调控肌肉修复，(2)局部炎性信号和TCR参与驱动它们迁移到再生肌肉内并在再生肌肉内扩张，(3)这些Treg细胞控制损伤诱导的炎症的期限和动力学，同时也有助于平衡肌肉干细胞的增殖和分化活性，以及(4)来自肠道的RORγ+ Treg细胞信使似乎在肠道外组织的稳态中发挥了普遍作用。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761323000456?via%3Dihub
参考文献
1.Hanna Bola S,Wang Gang,Galván-Peña Silvia et al. The gut microbiota promotes distal tissue regeneration via RORγ regulatory T cell emissaries.[J] .Immunity, 2023, undefined: undefined.
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国自然专家简介
国自然专家一：T教授，博士生导师。先后主持973计划课题、国家自然科学基金重大研究计划课题等国家级重大项目。担任过多次基金项目的评审专家，将会以评审专家的角度来解析并回答上述的一系列问题，并且将与学员们采取现场互动的方式来授课，点评学员所写的标书存在的问题，赏析中标标书，让学员能在现场模拟撰写！自1998年来，年平均一对一辅导撰写国家自然科学基金60余份，平均中标率达50%以上。特别擅长评审的研究方向是：肠道微生物，代谢，中医药，药理，肿瘤，非编码RNA，免疫，衰老，脑神经科学等领域。
国自然专家二：
M教授，博士生导师。北京大学博士，斯坦福大学博士后，欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学，药理学等研究，在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇，IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目，经验丰富。
W教授，国内某高校教授，博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项，并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法，从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文，在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。
国自然专家四：
国内知名⾼校教授，博⼠⽣导师，曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年，主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究，拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇，总影响因⼦~200，累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦，申请发明专利4件，授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报，获得了业界的⼴泛关注和认可。
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S教授，博士生导师，研究员，百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。
S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理（胚胎发育、精子发生、神经发育等）和病理过程（肿瘤发生、肥胖等）的分子机理，并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature，Nature Cell Biology，Science Translational Medicine，Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上，引用超过4000次。
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H教授，博士生导师，主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项（首席科学家）、国家自然科学基金（5项）、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题，累计经费9600万元。发表论文72篇，其中SCI论文42篇，总影响因子323。以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文25篇，总影响因子186，4篇影响因子大于20。申请专利11项，其中5项已授权，国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部，承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。
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Q教授，博士生导师，博士生导师，重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项，参与科技部重点研发计划2项，入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。
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X教授，脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项），省部级课题2项；发表通讯作者SCI 论文5篇；获得中华医学会科研奖励1项；培养博士1人，硕士16人。疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项）。
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L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。
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中科院研究员，中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士，2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间，曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究，共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然，评审国自然经验丰富。
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