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来源：医药魔方收集编辑：阿拉蕾
抗体偶联药物（ADC）可以说是近些年发展最快的一类新型抗肿瘤药物，也成为肺癌治疗的潜在选择。ADC有三个关键组成部分：1、与肿瘤细胞表面抗原选择性结合的单克隆抗体（antibody）；2、细胞毒性药物载荷（payload）；3、可切割型或不可切割型连接子（linker）。目前为止，肿瘤领域已有12种ADC在获得FDA批准，9种是2017年以后获得批准，说明该类药物的开发速度正在加快。在npj Precision Oncology的这篇综述中，作者系统描述了ADC在肺癌中研究进展，面临的挑战以及未来的应用前景。
抗体、连接子、载荷的基本理论，小编这里不再重复，有兴趣的读者可以阅读原文或相关资料。这里特别说明一下载荷。现有ADC的载荷可大致分为四类——1、auristatins（抗微管作用），2、美登素（maytansinoids）（抗微管作用），3、calichaemichins（DNA切割作用），4、喜树碱（camptothecins）（拓扑异构酶I抑制剂）。无论是何种类别，均是强效的细胞毒性化合物。非细胞毒性载荷正在出现，正在研发的一个例子是免疫调节剂载荷。免疫刺激抗体偶联物（immune-stimulating antibody conjugates，ISACs），即包含非细胞毒性载荷，通过激活抗原提呈细胞（APC），以不同于免疫检查点抑制剂的机制激活免疫系统。例如，SBT6050（Silverback Therapeutics）——载荷为Toll样受体（TLR）8激动剂。事实上，目前有许多正在进行的临床试验将免疫检查点抑制剂与ADC联合使用，以增强免疫治疗活性。干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）激动剂是另一种新型载荷，XMT-2056（Mersana）和CRD5500（武田）是正在临床开发的STING激动剂ADC产品。NSCLC中，HER2改变包括HER2基因扩增、HER2突变和HER2蛋白过表达。已发表的文献中，HER2蛋白过表达的发生率差异较大，在~20%的NSCLC患者中可观察到，并与生存预后不佳相关。晚期NSCLC中，可靶向的HER2突变发生率~2%。针对HER2突变的晚期NSCLC患者，II期篮子试验中使用T-DM1的ORR为44%（下图），中位PFS为5个月，39%的患者疾病稳定，耐受性良好，AEs主要为1~2级。尽管T-DM1已被列入NCCN指南推荐，但该适应症尚未获得FDA批准。T-DXd使用的是可切割型肽连接子，具有高药物-抗体比例（DAR），DAR=8，具有旁观者效应。针对晚期HER2表达或HER2突变的实体瘤患者，T-DXd的I期剂量递增和剂量扩展试验包含了18例NSCLC患者，HER2表达或HER2突变肿瘤的定义是：免疫组化（IHC）≥1+或原位杂交扩增或二代测序（NGS）确定。其中，10例患者实现部分缓解（PR）（ORR：55.6%），中位PFS为11.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.7个月。HER2突变患者的ORR为72.7%（n=8），6例为20外显子插入者，中位PFS为11.3个月，中位DOR为9.9个月。根据这些数据，推动了单臂II期DESTINY-Lung01研究的开展。对HER2过表达队列（IHC 2+或3+）的期中分析显示，T-DXd在49例既往接受过治疗的患者中显示出抗肿瘤活性。研究也纳入了稳定脑转移的患者，34.7%在入组时有中枢神经系统（CNS）转移，79.6%的患者为HER2 IHC 2+，20.4%的患者为HER2 IHC 3+。结果显示，ORR为24.5%，包括1例完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）为69.4%，估计中位PFS为5.4个月。在DESTINY-Lung01研究（NCT03505710）的HER2突变NSCLC队列结果显示，ORR为55%，有1例CR, 34例SD≥6周，DCR为92%。此外，在没有检测到HER2表达和扩增的患者中也观察到了应答。中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。安全性总体上是可控的，包括间质性肺疾病（ILD），但的确发生了2例与治疗相关的死亡，均与ILD相关。46%的患者出现＞3级AEs，包括中性粒细胞减少症、贫血、恶心和疲劳。药物相关AE导致25%的患者停药，26%的患者发生药物相关ILD。2022年8月11日，FDA加速批准（AA）T-DXd用于既往接受过系统治疗的NSCLC患者，患者需经过FDA批准的检测明确存在HER2突变，这是首个获批用于HER2突变NSCLC的药物。HER3在多种实体瘤中表达，原发性NSCLC中报道的发生率为83%。HER3表达升高与疾病进展和无复发生存期降低有关。因此，HER3在NSCLC中是一个有吸引力的治疗靶点，特别是在解决耐药性方面的潜在作用。Patritumab deruxtecan（U3-1402, HER3-DXd）该药的载荷为DXd，与T-DXd相同，DAR为4，具有旁观者效应。一项I期临床研究（NCT03260491），纳入了局晚期或转移性EGFR阳性的NSCLC患者，既往接受过EGFR-TKI联合含铂化疗，使得FDA于2021年12月授予其突破性治疗（BTD）。在研究的剂量递增阶段，57例接受HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W的患者中，ORR为39%，中位PFS为8.2个月，中位DOR为6.9个月。在已知或未知EGFR-TKIs耐药机制的患者中均观察到了应答（下图），并且在一系列HER3表达水平中均观察到了应答。因此，HER3表达水平尚不能清楚区分有应答和无应答者。既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者，表现出与总体人群相似的疗效，脑转移患者也是如此。最常见的≥3级治疗相关AEs是血液学毒性，有4例患者（5%）接受了ILD治疗，未观察到4级或5级ILD。近期报道的剂量扩展阶段的数据显示，5.6 mg/kg的HER3-DXd在既往接受过多线治疗的晚期EGFR阳性NSCLC患者中，显示出良好的抗肿瘤活性。大部分患者（n=49，86%）既往接受过奥希替尼治疗，包含稳定的CNS转移者（n=27，47%）。结果显示，ORR为25%（14/56），1例达到CR（1/56，2%），13例PR（23%），25例SD（45%）。值得注意的是，在EGFR-TKI各种耐药机制的患者中均观察到了疗效，包括：C797S突变，MET扩增，HER2突变，BRAF融合和PIK3CA突变。总体来说，HER3-DXd的安全性可控，最常见的≥3级治疗相关AEs是血液学方面的，治疗相关ILD的发生率为5%。II期HERTHENA-Lung01研究正在进行。Trop2在多种类型的实体肿瘤中表达，与较差的生存预后相关。在肺癌中，在64%的腺癌和75%的鳞癌中观察到Trop2过表达。Datopotamab-deruxtecan（Dato-DXd）TROPION-PanTumor01 I期试验（NCT03401385）评估了不同剂量Dato-DXd在多个实体瘤中的安全性和有效性的初步数据。2021年世界肺癌大会（WCLC）上报告了159例接受不同剂量Dato-DXd（4 mg/kg，6 mg/kg或8 mg/kg）治疗的NSCLC期中分析结果，大多数患者既往接受过免疫治疗和含铂化疗，ORR在21~25%，显示出持久的临床应答，DCR为67~80%，各剂量的中位PFS为4.3~8.2个月，需更长的随访时间来进一步观察。4 mg/kg和6 mg/kg的耐受性较好，6 mg/kg被确定为注册性TROPION-Lung01 III期试验的推荐剂量水平。2021年ESMO大会上报告了TROPION-PanTumor01研究中驱动基因阳性NSCLC患者的数据，34名患者中，ALK有3例，EGFR有29例，ROS1和RET各1例，ORR为35%，中位DOR为9.5个月。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）戈沙妥珠单抗是首个抗Trop2 ADC，具有高DAR（7.6）。在I/II期IMMU-132-01篮子试验中，无论Trop2的表达水平如何，被纳入的肺癌患者接受8~18 mg/kg的剂量进行治疗，包括NSCLC和小细胞肺癌（SCLC）队列。在NSCLC队列中，54例患者接受8、10或12 mg/kg的剂量，ORR为16.7%，PR有9例（16.7%），SD有22例（40.7%），中位DOR为6.0个月，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.3个月，选择10 mg/kg用于剂量扩展阶段。在NSCLC队列中，59.6%的患者经历了≥3级治疗相关AEs，包括中性粒细胞减少、贫血、腹泻、疲劳等。在SCLC队列中，在既往接受过多线治疗的患者，ORR为17.7%，中位PFS为3.7个月，中位DOR为5.7个月，中位OS为7.1个月，安全性可控。2022年1月，基于LUMINOSITY试验（NCT03539536）的数据，FDA授予Telisotuzumab vedotin 突破性治疗（BTD）。LUMINOSITY试验是一项正在进行的II期研究，针对具有不同c-Met表达水平的NSCLC患者，用于二线或三线治疗。在EGFR野生型非鳞NSCLC患者中，c-Met高表达组的ORR为53.8%，c-Met中表达组的ORR为25.0%。目前，Telisotuzumab vedotin联合奥希替尼（NCT02099058）的I期临床试验正在进行。随机III期研究TeliMET NSCLC-01（NCT04928846），旨在评估在既往接受过治疗的c-Met过表达NSCLC患者中作为单药治疗的情况。目前尚无在早期NSCLC中评估ADC的临床试验。除了上述几个靶点，其他在晚期NSCLC中进行早期临床试验的靶点有：NECTIN4、组织因子（TF）、CEACAM5、间皮素和LIV1等。随着ADC临床应用的逐渐增加，对耐药机制的理解对未来的药物开发至关重要。ADC在肺癌中的应用相对不成熟，有关耐药机制的临床数据很少。临床前数据可以提供些参考。例如，在临床前乳腺癌模型中，长期暴露于T-DM1后，细胞表面HER2表达降低，T-DM1结合减少。蛋白质组学分析还发现，在这些T-DM1耐药细胞系中，药物外排泵出现上调。另外有临床前NSCLC模型发现SLC46A3表达缺失是获得性DM1耐药的机制。另一个重点是患者选择。现有研究提示，肿瘤细胞表面抗原表达并不一定是ADC成功所需的关键。抗原在细胞表面的表达水平是一个连续变量。ADC临床试验的最适合患者人群如何选择仍不明确，仅纳入表达特定靶点的患者？仅纳入特定靶点高水平表达的患者？以T-DXd为例，在HER2低表达患者中也可观察到应答。因此生物标记物的发展占据至关重要的地位。第三，联合策略的探索可能对于增强ADC活性以及克服潜在的耐药非常重要。ADC与其他抗肿瘤药物的联合试验已经在进行，例如联合抗血管生成药物、免疫治疗药物等。为了扩大ADC的治疗窗口，目前正在开发位点特异性ADC（site-specific）、双特异性ADC或前药型（prodrug type）ADC。药物技术的快速发展正在推动ADC的不断改进。双载荷（dual-payload）ADC是另一种用于克服潜在耐药机制的方法，使用两种具有不同作用机制的载荷，合理的、通过可控的方式传递这两种载荷，以发挥更有效的细胞毒性作用。最后，前面也已经提到，细胞毒性载荷的替代物也在开发中，除了免疫调节剂载荷，免疫毒素类和Bcl-2抑制剂载荷也正在开发中，不同于细胞毒性药物，它们可诱导细胞凋亡，例如：ABBV-155，LMB-100等。经过几十年的努力，ADC已经取得了巨大的进步。在肺癌方面，两种ADC已获得FDA突破性治疗认定，目前正在评估patritumab deruxtecan和telisotuzumab vedotin，一种已获得加速批准（T-DXd），更多的ADC正在临床前和临床开发中。针对晚期NSCLC患者，ADC对治疗选择有限的人群具有变革性的潜力，新一代治疗理念转变的曙光即将到来。Antibody-drug conjugates in lung cancer: dawn of a new era? NPJ Precis Oncol. 2023 Jan 11; 7(1): 5. doi: 10.1038/s41698-022-00338-9.
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