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中国84%肝癌由乙肝导致!2023版指南发布:这些肝癌患者需要抗病毒治疗

日期: 来源:梅斯医学收集编辑:医学新视点
乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,世界卫生组织(WHO)估算全球约有2.96亿慢性HBV感染者;全球每年约有82万人死于HBV感染相关疾病。而HBV感染是肝细胞癌(以下简称肝癌)发生的重要病原学及疾病进展因素。中国84%的肝癌由HBV感染导致。据WHO统计,肝癌是世界第5大常见癌症,也是导致癌症相关死亡的第2大原因。此外,每年全球新发肝癌病例中>50%来自中国。
慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗可减少肝癌的发生。此外,HBV相关肝癌患者进行有效的抗病毒治疗可以改善肝功能,预防病毒再激活,改善疾病预后。近期,《乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023版)》发布,该共识在《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》基础上,针对肿瘤不同分期、不同抗癌方案进一步总结中国及国际最新临床研究证据,旨在将抗病毒治疗更科学、更有效地应用于肝癌的综合治疗。我们将其中的15条推荐意见进行了整理。

图片来源:123RF

哪些肝癌患者需要进行抗病毒治疗?



推荐意见1:对于所有确诊肝癌患者,应常规筛查乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(抗-HBs)和乙肝核心抗体(抗-HBc)。对于HBsAg阳性或抗-HBc阳性患者,应进一步行血清HBV DNA定量检测。(强推荐,证据级别A级)


推荐意见2:HBsAg阳性的肝癌患者,无论HBV DNA水平,建议立即启动抗病毒治疗。(强推荐,证据级别A级)


推荐意见3:对既往HBV感染,即乙肝核心抗体(HBcAb)阳性、HBsAg阴性的肝癌患者,应密切监测HBsAg、HBV DNA、谷丙转氨酶(ALT)等指标变化。(弱推荐,证据级别B级)


HBV DNA水平与抗癌治疗后短期及长期预后密切相关。此外,HBsAg也是HBV感染的主要标志物之一,术前HBsAg高水平与肿瘤复发显著相关。因此,早期筛查HBsAg发现HBV感染患者,采用高灵敏试剂检测HBV DNA水平,及时启动抗病毒治疗并根据疗效调整治疗方案,对患者预后具有重要意义。
 
HBsAg阳性的肝癌患者未接受抗病毒治疗,在抗癌治疗过程中可以发生病毒再激活。因此,这类患者应立即启动抗病毒治疗。
对于既往HBV感染患者是否需要抗病毒治疗,目前仍存在争议。有少数文献报道仅HBcAb阳性患者在进行抗癌治疗后会出现HBV再激活。对于这部分患者,抗肿瘤治疗前及治疗过程中要密切监测HBsAg、HBV DNA、ALT等指标变化。

HBV相关肝癌患者抗病毒治疗方案



目前,美国食品和药品监督管理局(FDA)已经批准用于HBV治疗的药物分为两类,包括①免疫调节剂(干扰素α[IFNα]、聚乙二醇干扰素α[Peg-IFNα]),②核苷(酸)类似物(NAs)(拉米夫定[LAM]、替比夫定[LdT]、恩替卡韦[ETV];阿德福韦酯[ADV]、富马酸替诺福韦酯[TDF]、富马酸丙酚替诺福韦酯[TAF]等)。此外,NAs类药物艾米替诺福韦(TMF)于2021年在中国获批上市,用于慢乙肝成人患者的抗病毒治疗。与干扰素相比,NAs类药物总体抑制病毒能力强,安全性及耐受性好。
一、核苷(酸)类似物治疗

推荐意见4:HBV相关肝癌患者推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF。(强推荐,证据级别A级)


推荐意见5:对于既往或目前接受非一线抗病毒药物治疗的肝癌患者,建议换用一线抗病毒药物降低耐药风险和(或)骨和肾脏损伤风险。含LAM或LdT治疗方案的患者建议换用TDF、TAF或TMF治疗;含ADV治疗方案的患者建议换用ETV、TAF或TMF治疗。(强推荐,证据级别B级)


在NAs类药物中,由于LAM、ADV、LdT疗效有限,耐药率高,以及存在长期安全性等的问题,所以目前中国及国际权威指南均推荐ETV、TDF、TAF作为初治免疫激活期慢乙肝患者的一线抗病毒治疗药物。
  • ETV自上市以来,显示了非常强效、低耐药的特点,初治患者5年耐药率仅为1.2%。

  • TDF可以强效抑制病毒复制,此外,1项长达10年的临床研究未发现TDF相关耐药产生。

  • TAF具有强效抑制病毒的能力,且可显著改善肝脏功能,并具有较好的骨和肾脏安全性。尚未发现TAF相关耐药产生。


此次指南更新,还将TMF作为HBV相关肝癌患者的一线抗病毒治疗药物推荐。TMF是第二代替诺福韦前体药。一项随机、双盲、非劣效性研究结果显示,TMF抗HBV的有效性不劣于TDF,且有更好的骨和肾脏安全性。此外,尚未发现TMF相关耐药产生。
二、干扰素治疗

推荐意见6:对于HBV相关肝癌患者,若无Peg-IFN应用禁忌证,且HBsAg<1500 IU/mL的患者,可应用Peg-IFN或Peg-IFN联合NAs治疗(弱推荐,证据级别A级);Peg-IFN联合高效高耐药屏障NAs治疗可延长总生存期(OS)。(弱推荐,证据级别B级)


干扰素治疗主要包括普通干扰素(IFNα-2b)和聚乙二醇干扰素(Peg-IFNα-2a)。既往研究显示,与未治疗相比,干扰素治疗可以显著降低肝癌发生率。不过干扰素应用前必须掌握药物的绝对和(或)相对禁忌证,干扰素治疗过程中需密切监测药物相关不良事件的发生。

对于HBV相关肝癌患者,不同抗癌治疗方案和抗病毒治疗策略如何组合?



肝癌患者基于肿瘤大小、有无血管侵犯、肝内外转移情况及肝功能等,分为早、中、晚期及终末期。各期患者依据已发布的肝癌诊治指南推荐选择合理的抗癌治疗方案。而抗病毒治疗作为HBV相关肝癌综合治疗方案的重要组成部分,应贯穿于抗癌治疗的各个时期。
一、接受肝切除术的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略

推荐意见7:HBsAg阳性肝癌患者接受肝切除术前,尽早启动ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治疗。术前肝功能失代偿患者,可在抗病毒治疗基础上给予保肝等对症支持治疗,待肝功能好转后择期手术治疗。(强推荐,证据级别B级)


2项前瞻性随机对照试验证实,对于接受肝切除术的HBV相关肝癌患者,无论术前HBV DNA处于高水平还是低水平,及时并长期进行NAs抗病毒治疗,均可有效预防HBV再激活、降低术后肿瘤复发风险,改善患者的远期生存且耐受良好。
接受肝切除术治疗的HBV相关肝癌患者当检测发现HBsAg阳性时,应立即启动抗病毒治疗。此外,对于肝功能失代偿患者(Child-Pugh B/C级),应待肝功能恢复至Child-Pugh A级再行手术治疗。
二、接受肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略

推荐意见8:HBsAg阳性肝癌患者,接受TACE治疗时应尽早启动抗病毒治疗,推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF(强推荐,证据级别B级)。HBsAg阴性、抗-HBc阳性的肝癌患者,接受高强度TACE治疗(如多药联合TACE、多药联合TACE+放疗),建议启动ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治疗。(弱推荐,证据级别C级)


TACE治疗前HBV DNA高水平与治疗引起的病毒再激活密切相关,预防性抗病毒治疗可以有效降低再激活风险,显著改善患者预后。
三、接受肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略

推荐意见9:HBsAg阳性肝癌患者,接受HAIC治疗时应尽早启动抗病毒治疗,推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。(弱推荐,证据级别C级)


HAIC是广泛应用于中晚期肝癌的治疗方法之一,不过HAIC治疗可导致HBV再激活,而抗病毒治疗可以有效预防HBV再激活。

四、接受放疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略

推荐意见10:HBsAg阳性肝癌患者,接受放疗时应尽早启动抗病毒治疗,推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。(弱推荐,证据级别C级)


HBsAg阳性的HBV相关肝癌患者接受放疗,可能出现HBV再激活,且HBV DNA水平与病毒活化密切相关,预防性抗病毒治疗可以有效降低再激活风险。
五、接受靶向治疗的HBV相关肝癌患者抗病毒治疗策略

推荐意见11:HBsAg阳性的肝癌患者,接受靶向治疗的同时进行抗病毒治疗,推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。(弱推荐,证据级别C级)


在接受索拉非尼等靶向药物治疗的晚期HBV相关肝癌患者中,基线HBV DNA高载量与病毒再激活相关,而使用抗病毒治疗后患者生存率显著提高。一项回顾性研究纳入151例接受索拉非尼治疗的HBV相关肝癌患者,结果显示,NAs治疗组(88例)较未治疗组(63例)显著延长中位总生存期(16.47个月 vs. 13.10个月,P=0.03)。

六、接受免疫治疗的HBV相关肝癌患者的抗病毒治疗策略

推荐意见12:HBsAg阳性的肝癌患者,接受抗PD-1/PD-L1治疗的HBV相关肝癌患者有HBV再激活风险,预防性抗病毒治疗可显著减少HBV再激活并降低HBV相关肝炎爆发风险,推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。(弱推荐,证据级别C级)


肝癌的免疫治疗主要指免疫检查点抑制剂。一项回顾性研究,随访了62例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者,其中35例患者基线HBV DNA≤100 IU/mL并在行免疫检查点抑制剂治疗同时接受NAs抗病毒治疗,该组患者未发生HBV再激活。
七、接受肝移植的HBV相关肝癌患者的抗病毒治疗策略

推荐意见13:将要进行肝移植的HBsAg阳性患者都应启动NAs抗病毒治疗;HBsAg阴性患者,接受HBsAg阳性或HBsAg阴性但HBcAb阳性移植物时,应当接受长期抗病毒治疗以预防病毒再激活。(弱推荐,证据级别A级)


抗病毒治疗疗程



推荐意见14:HBV相关肝癌患者建议长期(终身)使用NAs抗病毒治疗。(弱推荐,证据级别B级)


由于目前已有的抗病毒药物均无法彻底清除肝细胞内HBV共价闭合环状DNA,而长期抗病毒治疗能够最大限度抑制HBV DNA复制,持续控制肝脏炎症,逆转非癌组织的纤维化,改善患者长期预后。

HBV相关肝癌患者抗病毒治疗随访与监测



推荐意见15:接受NAs抗病毒治疗的患者,每3个月~6个月检测病毒学、血生化等指标;未接受抗病毒治疗的患者,每3个月~6个月检测HBV DNA、HBsAg及ALT等指标(弱推荐,证据级别B级)。推荐使用高灵敏血清HBV DNA检测,及时发现低病毒血症患者,调整抗病毒治疗药物,最大限度抑制病毒复制(弱推荐,证据级别B级)


▲乙肝病毒相关肝癌抗病毒治疗流程图(图片来源:参考资料[1])
 
▲推荐意见的证据等级和推荐等级(图片来源:参考资料[1])


参考资料
[1] 国际肝胆胰协会中国分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会, 等. 乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(1): 29-41.
[2] 中国研究型医院学会微创外科学专业委员会. 乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌围手术期抗病毒治疗规范[J]. 中华腔镜外科杂志(电子版), 2021, 14(3): 129-136.
[3] 中华医学会肝病学分会肝癌学组. HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识(2021年更新版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(10): 2292-2302.
[4] 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(7): 754-759.


来源 | 医学新视点
编辑 | 阿拉斯加宝


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