天然杀伤细胞（Natural killer cells, NK cells）是免疫系统的重要组成部分，在机体抗病毒和抗肿瘤中发挥重要作用。NK细胞的发育和功能受到细胞因子、活化性受体和抑制性受体等多种信号调控。IL-15是调控NK细胞发育、成熟、存活、增殖及效应功能的关键细胞因子，利用IL-15信号来增强NK细胞介导的肿瘤免疫治疗已经得到广泛应用【1】。余建华/Michael A. Caligiuri教授课题组在IL-15调控NK细胞领域作出了很多开创性的工作【2-6】。然而，目前对IL-15信号通路如何调控NK细胞存活和功能的具体分子机制研究尚少。
3月10日，Science Immunology在线发表了美国希望之城国家医疗中心余建华/Michael A. Caligiuri教授团队（马守宝博士为第一作者）的研究论文 An XBP1s–PIM-2 positive feedback loop controls IL-15–mediated survival of natural killer cells 。该研究揭示了IL-15通过XBP1s–PIM-2正反馈回路调控NK细胞存活和功能的新机制。该研究是继2019年该课题组在Nature Immunology（Wang et al. Nat Immunol. 2019）上首次报道XBP1s信号通路调控NK细胞存活和功能后的又一力作。
错误折叠蛋白在内质网腔中累积会造成内质网应激（ER stress），从而激活三条经典的未折叠蛋白响应（unfolded protein responses，UPR）通路，其中包括进化上高度保守的内质网应激感应蛋白IRE1（inositol-requiring enzyme 1）通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白，兼具有蛋白激酶活性与核糖核酸内切酶活性【7】。在内质网应激条件下，IRE1蛋白发生寡聚化并通过自身磷酸化激活其核糖核酸内切酶活性，通过催化XBP1（X-box binding protein 1）转录因子mRNA的非常规剪接产生具备活性的转录因子spliced XBP1 (XBP1s)，从而驱动一个主要的UPR基因表达程序，缓解内质网应激【8】。余建华课题组前期研究首次发现XBP1s是人NK细胞中IL-15/AKT信号通路下游非常重要的转录因子，IL-15通过XBP1s调控人NK细胞的存活和效应功能【2】。此外，哈佛大学Glimcher教授课题组报道XBP1s参与调控了小鼠NK细胞的抗病毒效应【9】。然而，XBP1s通过何种分子机制调控NK细胞的存活和功能尚不清楚。
在该篇Science Immunology文章中，作者首先通过XBP1s条件性敲除小鼠（XBP1f/fNcr1iCre）明确了XBP1s在ER stress条件下维持NK细胞稳态的作用。进一步研究表明XBP1s主要调控IL-15介导的细胞存活而不是增殖。通过RNA-seq和ChIP-seq，作者鉴定到一个XBP1s的下游分子，抗凋亡基因PIM-2。通过一系列分子、细胞和动物实验，作者明确PIM-2是小鼠和人NK细胞中XBP1s下游的功能性靶基因。有趣的是，PIM-2作为一个丝氨酸/苏氨酸激酶，能够在Thr58位点磷酸化XBP1s，从而抑制XBP1s的泛素化降解，增强其蛋白稳定性，从而形成一个正反馈的XBP1s–PIM-2回路，介导IL-15的功能。
此外，敲除XBP1s同时也抑制了NK的效应功能，包括细胞因子分泌、脱颗粒以及细胞毒作用。XBP1s缺失的小鼠黑色素瘤肺转移也明显多于野生型小鼠。机制研究发现XBP1s一方面直接促进Gzmb的转录，一方面通过招募T-bet到Ifng的启动子区，促进NK细胞分泌IFN-γ，从而影响NK细胞的效应功能。
综上，该研究揭示了IL-15-XBP1s–PIM-2轴调控NK细胞存活和效应功能的新机制，为基于NK细胞的免疫治疗提供了新思路和新靶点。
美国希望之城余建华/ Michael Caligiuri课题组目前正在招聘博士后和其它优秀人才。
余建华/ Michael Caligiuri教授团队目前正在招聘博士后。余建华课题组聚焦NK细胞，溶瘤病毒、以及CAR-T/CAR-NK、以及iPSCs等研究，近年来在Sci Immunol (2023), Nat Immunol（2019，2022，2023），Immunity （2015，2017），Nature Cancer（2022），Nat Biotechnol （2018），Cancer Discov（2019），Gastroenterology （2022），Nat Commun. (2021，2022，2023) ， J Clin Invest（2018），J Exp Med （2021），Proc Natl Acad Sci U S A（2022）等发表多项研究成果，期待对上述研究方向感兴趣的博士和其它优秀人才加入。有意者请准备个人简历等材料进行投递。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/sciimmunol.abn7993
制版人：十一
参考文献
1. Ma, S., M.A. Caligiuri, and J. Yu, Harnessing IL-15 signaling to potentiate NK cell-mediated cancer immunotherapy. Trends Immunol, 2022. 43(10): p. 833-847.
2. Wang, Y., et al., The IL-15-AKT-XBP1s signaling pathway contributes to effector functions and survival in human NK cells. Nat Immunol, 2019. 20(1): p. 10-17.
3. Ma, S., et al., PDGF-D-PDGFRbeta signaling enhances IL-15-mediated human natural killer cell survival. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022. 119(3).
4. Carson, W.E., et al., Interleukin (IL) 15 is a novel cytokine that activates human natural killer cells via components of the IL-2 receptor. J Exp Med, 1994. 180(4): p. 1395-403.
5. Carson, W.E., et al., Endogenous production of interleukin 15 by activated human monocytes is critical for optimal production of interferon-gamma by natural killer cells in vitro. J Clin Invest, 1995. 96(6): p. 2578-82.
6. Cooper, M.A., et al., In vivo evidence for a dependence on interleukin 15 for survival of natural killer cells. Blood, 2002. 100(10): p. 3633-8.
7. Hetz, C., The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(2): p. 89-102.
8. Calfon, M., et al., IRE1 couples endoplasmic reticulum load to secretory capacity by processing the XBP-1 mRNA. Nature, 2002. 415(6867): p. 92-6.
9. Dong, H., et al., The IRE1 endoplasmic reticulum stress sensor activates natural killer cell immunity in part by regulating c-Myc. Nat Immunol, 2019. 20(7): p. 865-878.
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