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来源：化学与材料科学收集编辑：黄莹、黄郑炜团队
具有高发病率的肺癌是癌症相关死亡的第一大原因，严重威胁着人类的健康以及生活质量，值得我们密切关注。由于肺癌细胞对铁死亡具有一定的敏感性，故基于铁死亡机制可开发具有广阔应用前景的新型肺癌治疗策略。利用芬顿反应或者类芬顿反应而在肿瘤部位诱导大量活性氧（ROS）的产生是应用最为广泛的铁死亡诱导机制之一。然而，在基于该机制的肺癌铁死亡疗法中，主要存在着肺部病灶药物有效蓄积量过低以及产生的ROS含量不足的两大瓶颈问题。因此，开发一种可有效提高肺部病灶药蓄积量以及胞内ROS 水平的肺癌铁死亡疗法，以克服现有疗法的缺点并减轻药物的毒副作用是亟需解决的问题。近日，暨南大学黄莹副教授和黄郑炜副教授团队在ACS Nano (IF:18.027)上发表了题为“Inhalable Biomineralized Liposomes for Cyclic Ca2+-Burst-Centered Endoplasmic Reticulum Stress Enhanced Lung Cancer Ferroptosis Therapy”的研究性论文。文章并列第一作者是暨南大学硕士生付芳琴和中山大学博士生王文浩。本研究构建了一种共载双氢青蒿素以及磷酸钙的可吸入生物矿化脂质体LDM，通过雾化给药实现肺部的有效蓄积，并进一步通过以Ca2+爆发为中心的内质网应激过程来增强铁死亡疗法。
1. 将双氢青蒿素（DHA）载入脂质体双层中，并通过生物矿化将具有pH响应性作为壳层包裹在脂质体表面。该生物矿化脂质体LD的粒径分布均一，结构规整，且在雾化前后可保持结构稳定不变。通过雾化给药到达肺部肿瘤部位后，其外层CaP壳可响应弱酸性微环境而分解，并释放大量的Ca2+。2. 雾化后 LDM保持结构的完整，具有良好的雾化稳定。所用雾化装置具有较好的雾化性能以及雾化均一性，可用于后续体内实验研究。LDM体内分布实验表明，与尾静脉注射相比，雾化吸入给药显著提高LDM在肺部肿瘤部位的有效蓄积量（约6.8倍），且雾化LDM与A549细胞高度重叠。3. LDM通过CaP的质子海绵效应实现溶酶体逃逸并具备高效的细胞杀伤能力，显著降低细胞存活率。细胞死亡通路结果表明LDM的高效杀伤能力来源于铁死亡和细胞凋亡的协同作用。4. LDM可以通过循环的Ca2+爆发过程，重新编程细胞内Ca2+分布，增加线粒体中钙离子的含量。LDM上CaP层的降解大幅提高了细胞内Ca2+的含量，由此引发了第一次Ca2+爆发。与DHA对SERCA的抑制作用协同，初始的 Ca2+爆发可诱导强烈的内质网应激以及线粒体功能障碍来加速胞内ROS的产生，增强铁死亡过程。随后，细胞膜上形成的铁死亡孔可加速Ca2+从细胞外基质流入肿瘤细胞中，诱发第二次Ca2+爆发。通过该循环Ca2+爆发过程，LDM可打破细胞的渗透平衡，致使细胞膜破损严重，表面膨胀且明显粗糙化，并最终导致细胞死亡。5. 在构建的原位肺癌小鼠模型中，雾化LDM 组具有最强的肿瘤抑制作用，其抑瘤率达到了约 79.3%，且小鼠肺部 Ca2+含量显著增加。结果证明LDM通过联合铁死亡和以Ca2+爆发为中心的内质网应激过程，成功实现了高效的体抗肿瘤作用。论文并列第一作者为暨南大学大学药学院硕士生付芳琴和中山大学药学院博士生王文浩，论文通讯作者暨南大学药学院黄莹副教授和黄郑炜副教授。暨南大学为论文第一完成单位，该研究得到国家自然科学基金，广东省医学科研基金项目以及广东省自然科学基金的支持。黄莹，暨南大学药学院副教授，硕士生导师，主要研究方向为肺部药物递送系统、皮肤创面用智能凝胶及腔道给药的设计与评价。主持国家自然科学基金青年基金项目1项、广东省自然科学基金项目2项。发表SCI论文60余篇（其中一作/通讯30余篇），申请发明专利14项（其中11项获得授权）。获得中国产学研合作创新成果奖一等奖、广东省科学进步奖二等奖、《广东药科大学学报》年度优秀作者、暨南大学第六届本科课程新任教师教学竞赛三等奖和Evonik Eudragit Award 2016 （Best paper of Aisa）等多项奖励。参编《中国大百科全书》第三版、中国科学院教材建设专家委员会规划教材《药学导论》和药学实验系列教材《药剂学实验教程》等多部著作。是多个学术协会会员，广东省药学会第一届药用辅料专业委员会委员。黄郑炜，暨南大学药学院副教授，硕士生导师，暨南大学“青蓝学者”。主要从事药物制剂的基础和应用研究。近年来主持各级科研项目4项，其中国家自然科学基金项目1项。相关研究成果已发表多篇国际专业期刊论文，其中以（共同）第一作者或（共同）通讯作者身份的研究论文共29篇，公开申请专利3件。此外，担任多个学术期刊编委和学术团体会员。https://doi.org/10.1021/acsnano.2c10830