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Nature：RHOJ（一种在EMT癌细胞中优先表达的小GTP酶）控制EMT相关的化疗耐药性
原文题目：RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy
通讯作者：Cédric Blanpain
隶属单位：比利时布鲁塞尔布克塞尔自由大学干细胞与癌症实验室
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05838-7
癌症是全球死亡的主要原因之一，对治疗的抵抗是大多数患者治疗失败的原因。EMT是上皮癌细胞失去细胞间粘附并获得间充质特征的发育过程，包括增加的侵袭性和运动性。癌症中的EMT控制肿瘤的发生，进展，转移和对抗癌疗法的耐药性。促进EMT的转录因子，如Zeb1，Zeb2和Twist1，介导体外和移植到免疫功能低下小鼠后不同癌细胞系对化疗和放疗的耐药性。胰腺腺癌小鼠模型中 Twist1 或 Snai1 的条件缺失使肿瘤细胞对吉西他滨敏感。乳腺肿瘤模型中的EMT促进对不同化疗药物的耐药性。已经提出了几种机制来解释体外癌细胞系中与EMT相关的治疗耐药性。然而，这些机制是否是EMT诱导的体内原发性肿瘤对治疗耐药的原因尚不清楚。
图1：EMT 与鳞状细胞癌对化疗的内在耐药性有关。
该研究使用呈现自发EMT的鳞状细胞癌（SCC）遗传小鼠模型来确定不同细胞群对化疗的功能反应。研究人员发现，在呈现EMT的原代皮肤鳞状细胞癌中，EPCAM−肿瘤细胞对化疗具有高度耐药性。利用遗传获得和功能丧失研究，研究人员确定了RHOJ，一种小的Rho GTP酶，作为促进EMT肿瘤细胞中对各种化疗药物耐药性的关键调节因子。蛋白质组学分析与功能测定相结合，表明RHOJ控制核F-肌动蛋白纤维的形成和休眠复制起源的激活，从而促进DNA修复并防止化疗诱导的细胞死亡。
图2：RHOJ介导与EMT相关的化疗耐药性。
该研究确定了EMT肿瘤细胞在呈现自发性EMT的皮肤SCC原代小鼠模型中抵抗多种遗传毒性和化疗药物的分子机制。研究人员发现，与上皮肿瘤细胞相比，RHOJ是一种小的Rho GTP酶，在EMT的肿瘤细胞中过表达。通过体外和体内功能的遗传获得和丧失研究，研究人员发现RHOJ在调节EMT肿瘤细胞对化疗的耐药性中的关键作用。而Rho家族的小GTP酶以前与DNA修复和对治疗的反应有关，RHOJ在调节EMT肿瘤细胞对治疗的耐药性中的作用尚不清楚。
图3：EMT肿瘤细胞中Rhoj KO后的蛋白质组学分析。
RHOJ通过抑制ATR和CHK1活化并减少p53介导的细胞死亡来调节黑色素瘤细胞系对化疗的反应。相比之下，p53在呈现EMT的皮肤SCC中被删除，并且ATR的抑制不影响EMT肿瘤细胞对化疗的耐药性，这表明RHOJ调节其他机制以介导EMT肿瘤细胞对治疗的耐药性。
RHOJ通过调节肿瘤细胞增殖的速率来控制肿瘤发生的几个方面，包括肿瘤的发生和肿瘤生长。此外，RHOJ在给予不同类型的化疗和DNA损伤剂后抑制细胞死亡，并且细胞通过不同的途径修复，这表明RHOJ不调节特定的DNA修复途径，而是控制不同DDR途径共享的共同机制和抵消复制应激的机制。研究人员的蛋白质组学分析表明，RHOJ调节许多促进DNA复制和DNA修复的蛋白质的表达。在化疗诱导的DNA损伤和复制应激后，上皮和EMT肿瘤细胞都通过激活S内检查点来降低DNA复制的速度。然而，只有EMT肿瘤细胞以RHOJ依赖性方式激活休眠起源，尽管复制叉减慢，但仍有助于持续的DNA复制，并促进化疗后的细胞存活。
图4：RHOJ促进EMT肿瘤细胞化疗后DNA修复和DNA复制新来源的激活。
EMT与肌动蛋白细胞骨架的重塑有关，这对于促进细胞迁移和侵袭至关重要。虽然RHOJ以前与EMT期间发生的肌动蛋白重塑变化无关，但它与肌动蛋白聚合的调节，局部肌动蛋白应激纤维的形成以及成纤维细胞和内皮细胞中肌动肌蛋白收缩力的降低有关。RHOJ还促进TGF-β诱导的乳腺癌细胞迁移和侵袭并通过调节肌动蛋白细胞骨架来调节黑色素瘤细胞迁移。RHOJ通过结合并激活N-WASP来诱导ARP2 / 3复合物介导的肌动蛋白聚合来控制神经突的延伸。RHOJ还在含有其他肌动蛋白调节因子的复合物中相互作用，包括福尔曼如1和WASP / N-WASP。
图5：RHOJ通过调节核肌动蛋白聚合促进细胞存活和DNA修复。
值得注意的是，最近的研究将核肌动蛋白与DNA修复和复制叉修复有关。ARP2/3、福尔马素或核肌动蛋白聚合的失活会降低DNA修复福尔明已被证明通过调节核肌动蛋白动力学来促进DNA复制的启动。研究人员的数据表明，RHOJ通过调节DNA修复和通过调节福尔马素依赖性核肌动蛋白聚合来激活休眠复制起源，从而促进EMT肿瘤细胞对治疗的抵抗力。
总之，该研究确定了RHOJ的关键作用以及RHOJ促进EMT肿瘤细胞对化疗耐药性的机制，对开发克服抗癌治疗耐药性的新策略具有重要意义。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05838-7
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