撰文 | 一只鱼

胆固醇对于细胞的生长和增殖是必需的，多种类固醇激素和胆汁酸都来源于胆固醇，胆固醇代谢的失调也与多种衰老相关疾病相关，例如心血管疾病、阿尔茨海默病、癌症、骨质疏松和骨关节炎等，胆固醇失调如何影响这些衰老相关疾病仍不清楚。

2023年3月2日，来自韩国国立首尔大学的Chanhee Kang和Jin-Hong Kim研究团队在Nature Metabolism上发表题为Lysosomal control of senescence and inflammation through cholesterol partitioning的文章，发现衰老的细胞中胆固醇代谢发生变化，胆固醇转运蛋白ABCA1表达上调，在溶酶体上ABCA1作为胆固醇向内转运蛋白，溶酶体胆固醇累积会影响微区域的形成，从而激活mTORC1，抑制衰老相关分泌表型（SASP），并且在体内用药物调控溶酶体胆固醇水平可以影响骨关节炎相关衰老表型。

为了研究细胞衰老过程中的代谢变化，研究人员检测了DNA损伤诱导的细胞衰老的基因表达谱，发现与胆固醇代谢相关的基因显著富集，在衰老的细胞中，胆固醇代谢发生了显著变化。

并且他们用甲基——环糊精（MCD）来清除细胞中的胆固醇，发现衰老相关的半乳糖苷酶（SA--gal）和细胞周期停滞都不受影响，但是衰老相关分泌表型（SASP）的一些基因表达被显著抑制，而给衰老的细胞培养集中添加胆固醇可以增强SASP基因的表达。

接下来他们敲除了在衰老过程中表达上升的胆固醇转运因子基因（ABCA1、SCARB1和LRP1），发现只有敲除了ABCA1可以显著抑制衰老细胞中SASP基因的表达，并且ABCA1是GATA4-SASP通路的核心效应因子。

ABCA1可以促进胆固醇从质膜上外流，敲除ABCA1增加了细胞中的胆固醇含量，这与他们之前观察到的结果相反，因此，他们猜测胆固醇可能不是简单地通过其整体水平来调控SASP的，ABCA1可能将胆固醇代谢变化的信号传递给另一条可以调控SASP的通路。

于是他们检测了敲除ABCA1后的基因表达谱，发现干扰素反应、TNF信号转导和炎症反应相关基因显著富集，这与ABCA1调控SASP的预期相一致，此外有趣的是，mTORC1信号转导相关基因也显著富集。

mTORC1是位于溶酶体表面整合营养和生长信号调控细胞生长和增殖的重要蛋白，敲除ABCA1显著抑制衰老细胞中mTORC1的激活，因此ABCA1是通过mTORC1通路调控SASP的。

虽然ABCA1介导胆固醇在质膜上外流，但是ABCA1也定位于细胞内囊泡上，包括溶酶体，他们发现敲除ABCA1会抑制衰老细胞溶酶体中胆固醇的累积，而过表达转录因子GATA4诱导ABCA1表达可以促进胆固醇的累积，因此，ABCA1也是一个溶酶体上的胆固醇转运蛋白，控制胆固醇的向内转运，ABCA1通过控制溶酶体中的胆固醇含量调控mTORC1和SASP。

胆固醇可以促进质膜上微区域的形成，这些微区域由于浓缩了关键的信号蛋白，因而成为了重要的信号激活中心，他们发现ABCA1也可以控制溶酶体微区域的形成，这些微区域通过促进相邻的mTORC1支架复合物聚集而促进mTORC1激活。

接下来他们利用骨关节炎模型进行了体内验证，发现在衰老的原代小鼠软骨细胞中，敲降Abca1可以抑制SASP基因表达，ABCA1抑制剂普罗布考处理可以促进SASP基因表达，而格列本脲（降血糖药物，广谱ABC转运子家族蛋白抑制剂，抑制溶酶体中胆固醇累积）处理可以抑制SASP基因表达，此外，在小鼠中，普罗布考处理可以恶化骨关节炎疼痛，而格列本脲处理可以抑制骨关节炎进展，因此在体内，控制溶酶体胆固醇水平可以影响衰老。

最后他们分析了人类数据库，发现在多个组织中，ABCA1表达水平可以反映人类衰老中的SASP活性。

溶酶体胆固醇影响骨关节炎

总的来说，这项研究揭示了胆固醇代谢与衰老的关系，衰老的细胞会在溶酶体中累积胆固醇，维持mTORC1活性，促进SASP，而用药物抑制溶酶体中胆固醇的累积可以改善衰老相关炎症。因此，靶向胆固醇可能是对抗衰老的一个新的思路和潜在策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-023-00747-5

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