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Immunity | IgG抑制骨重塑需要Dectin-1

日期： 来源：BioArt收集编辑：存中一贯

撰文 | 存中一贯

组织在对抗微生物侵染时避免过度的免疫反应对宿主自身造成伤害，并达到免疫平衡是非常重要的。尽管在感染过程中，宿主的免疫反应清除了病原菌，但自身抗原的存在仍然会导致过度的免疫反应，并在某些情况下发展为自身免疫性疾病【1,2】。在天然免疫系统中，存在一些激活性或者抑制性受体，以限制过度的或者未成熟的免疫细胞活化【3,4】。在IgG（immunoglobulin G）依赖的天然免疫细胞激活过程中，共表达的激活性或者抑制性Fc受体对IgG的活性起到了关键的调控作用。

IgG除了通过这些受体发挥促炎作用之外，IgG自身也具有抗炎或者免疫调节的功能。IgG的这种抗炎功能一般是以IVIg（intravenous immunoglobulin preparations）的形式来发挥的，它对一大类慢性炎症和自免疫疾病具有抑制作用【5】。临床前研究显示，IgG和IVIg能够通过多种分子和细胞信号通路调控免疫反应，除此之外，唾液酸化的IgG能够在一定程度上通过细胞表面受体抑制炎症反应【6】。总之，IVIg的活性非常复杂，它与器官环境存在密切联系，需要更深入的研究探索。

2023年3月21日，来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Falk Nimmerjahn团队在Immunity杂志发表了文章 Immunoglobulin G-dependent inhibition of inflammatory bone remodeling requires pattern recognition receptor Dectin-1 ，他们在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）模型中对IgG介导的炎症反应进行了详细深入的研究，发现Dectin-1和FcγRIIb在其中发挥了重要作用。


研究人员构建了两种独立的小鼠模型，一种是系统性过表达TNF-α，一种是注射KBxN炎症小鼠血清。在这两个小鼠模型中，研究人员检测发现，IVIg介导的对关节炎的抑制作用需要唾液酸末端残基修饰，然而，IVIg对炎症性破骨细胞生成却不需要IVIg的唾液酸化修饰。进一步的实验证实，IVIg在体外能够直接抑制破骨细胞分化。

一般认为，经典的FcγRs或者C型凝集素（C-type lectin）家族成员，比如SignR1或者DCIR等，在IVIg发挥功能的过程中起到了重要作用，因此IgG介导的对破骨细胞生成的抑制作用可能也是通过一种细胞膜受体来发挥的。研究人员对相关膜受体进行了筛选，发现FcγRIIb和Dectin-1介导了IVIg的作用，而FcγRs，SignR1或者DCIR都在此过程中没有发挥作用。为了验证上述结论，研究人员在FcγRIIb和Dectin-1敲除小鼠中构建了RA模型，并对小鼠进行IVIg处理。结果显示，虽然敲除了两种受体，但IVIg依然能够引起炎症反应，不过，由于两种受体的缺失，IVIg不能再抑制破骨细胞生成以及骨损伤。

为了更深入理解IVIg通过FcγRIIb和Dectin-1介导的破骨细胞生成抑制，研究人员对IVIg发挥作用的阶段进行了检测，结果表明，FcγRIIb和Dectin-1在Ly6Chigh单核细胞中高表达，但当单核细胞开始分化为破骨细胞时，两种受体的表达量急剧降低。这说明，IVIg可能通过这两种受体作用于单核细胞向破骨细胞的分化过程。进一步的研究显示，当Dectin-1不存在时，单核细胞上FcγRIIb的C端结构域ITIM磷酸化降低，说明了IVIg通过FcγRIIb对单核细胞分化为破骨细胞过程的调控作用离不开Dectin-1发挥的功能。

接下来，研究人员对IVIg和两个受体之间的结合进行了检测。结果显示，IVIg不能和单独的Dectin-1结合，但Dectin-1能够促进IVIg和FcγRIIb的结合。进一步的结构分析结果表明，FcγRIIb和Dectin-1形成的异源二聚体更容易结合IgG，而单独的FcγRIIb结合IgG的比率很低。最后，研究人员通过dSTORM（direct stochastic optical reconstruction microscopy）技术和邻位连接技术（proximity ligation assay, PLA）发现Dectin-1促进了FcγRIIb在细胞膜上的聚集。


总之，本研究在类风湿性关节炎模型中检测了IgG发挥的免疫调节功能，需要通过两个膜受体来实现，FcγRIIb和Dectin-1是IVIg发挥功能必不可少的，这为自身免疫疾病的治疗提供了新的解决思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.019


制版人：十一



参考文献


1. Ludwig, R.J., Vanhoorelbeke, K., Leypoldt, F., Kaya, Z., Bieber, K.,McLachlan, S.M., Komorowski, L., Luo, J., Cabral-Marques, O.,Hammers, C.M., et al. (2017). Mechanisms of autoantibody-induced pathology. Front. Immunol. 8, 603.
2. Yamamoto, K., and Shlomchik, M. (2010). Autoimmunity. Curr. Opin. Immunol. 22, 695–697.
3. Guia, S., Fenis, A., Vivier, E., and Narni-Mancinelli, E. (2018). Activating and inhibitory receptors expressed on innate lymphoid cells. Semin. Immunopathol. 40, 331–341.
4. Pincetic, A., Bournazos, S., DiLillo, D.J., Maamary, J., Wang, T.T., Dahan, R., Fiebiger, B.M., and Ravetch, J.V. (2014). Type I and type II Fc receptors regulate innate and adaptive immunity. Nat. Immunol. 15, 707–716.
5. Hartung, H.P., Mouthon, L., Ahmed, R., Jordan, S., Laupland, K.B., and Jolles, S. (2009). Clinical applications of intravenous immunoglobulins (IVIg)–beyond immunodeficiencies and neurology. Clin. Exp. Immunol. 158, 23–33.
6. Massoud, A.H., Yona, M., Xue, D., Chouiali, F., Alturaihi, H., Ablona, A., Mourad, W., Piccirillo, C.A., and Mazer, B.D. (2014). Dendritic cell immunoreceptor: A novel receptor for intravenous immunoglobulin mediates induction of regulatory T cells. J. Allergy Clin. Immunol. 133. 853-63.e5.
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