▎药明康德内容团队报道
今年2月，和铂医药宣布与Cullinan Oncology签订授权及合作协议，授予后者在美国开发及商业化B7H4 x 4-1BB双抗HBM7008的独家许可权。在本项协议中，和铂医药将获得2500万美元预付款和最高达6亿美元里程碑付款。值得一提的是，这并非和铂医药首次“license-out”合作。早在2022年4月，和铂医药已与阿斯利康（AstraZeneca）达成一项超3.25亿美元的合作，将CLDN18.2 x CD3双特异性抗体HBM7022的全球开发与商业化权益授予阿斯利康。
在不到一年时间里相继达成两项“license-out”产品授权合作，和铂医药的双抗产品有何独特优势？和铂医药如何看待合作对于新药开发的意义？该公司在抗肿瘤领域的创新药开发策略是什么？带着这些问题，我们采访了和铂医药创始人、董事长兼首席执行官（CEO）王劲松博士。
药明康德内容团队：首先祝贺和铂医药近期达成一项超6亿美元的“license-out”合作。您如何看待本次合作对和铂医药的意义？王劲松博士：我们最近刚刚宣布与Cullinan Oncology达成合作，这是一家致力于创新抗肿瘤药开发的生物医药公司。事实上，和铂医药从创立开始就立足于全球创新和国际化的战略方向，本次合作也是公司整体战略的又一次实践和延伸。另一方面，和铂医药早先在2022年就与阿斯利康达成合作，将处于临床前阶段的CLDN18.2 x CD3双特异性抗体HBM7022的全球权益授予阿斯利康。HBM7022和本次我们达成海外授权的B7H4 x 4-1BB双抗HBM7008均是基于和铂医药免疫细胞衔接器平台HBICE开发，这意味着和铂医药的HBICE平台和整个研发团队的创新能力又一次得到行业的认可。与上次合作不同的是，本次我们在合作模式上进行了创新，仅授出HBM7008的美国权益而非全球权益，和铂医药保留了美国地区以外HBM7008的所有权利。Cullinan Oncology还有权在欧盟或澳大利亚进行人体临床研究并与和铂医药共享相关临床资料。这样的合作模式使得和铂医药能够利用合作伙伴丰富的临床开发资源，全力推进HBM7008的全球开发，最大化实现该产品的潜力与价值。药明康德内容团队：能否分享下，利用免疫细胞衔接器HBICE平台开发的药物有哪些优势？王劲松博士：这首先要从和铂医药开发的全人源重链抗体（HCAb）平台说起。HCAb平台能够生产创新的全人源重链抗体，该抗体的大小只有传统IgG抗体的一半，具有和IgG抗体类似的药代动力学特征和Fc介导的效应功能。经过我们不断优化，HCAb平台目前已经得到了临床的初步验证。基于该平台开发的抗CTLA-4全人源重链抗体porustobart（HBM4003）已经进入全球临床2期研究阶段。由于不含轻链这一特点，重链抗体最大限度解决了轻链错配和异源二聚化的问题，使我们可以用具有更小的分子量、更少的蛋白多肽链的简单结构去构建新颖的多特异性抗体。因此在HCAb平台的基础上，和铂医药的科学家团队进一步开发了免疫细胞衔接器平台HBICE，专注于产生具有高度差异化特质的免疫细胞衔接器双抗。HBICE分子具有将免疫细胞重定向到肿瘤微环境的特点。它可以同时特异性地识别肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原（TAA），以及免疫细胞上的CD3分子或者其他共刺激分子，进而将免疫细胞和肿瘤细胞拉近在一起，高效、有选择性地激活肿瘤微环境中的免疫细胞，并防止外周免疫细胞的非特异性活化。正如刚才所言，由于能产生不含轻链的全人源重链抗体，HBICE平台拥有良好的灵活性，能生成传统抗体平台难以实现的多种分子结构，这使得我们能实现依靠组合疗法或联合用药无法实现的分子作用机制，最终实现“1+1＞2”的效果。药明康德内容团队：作为一款双特异性抗体，HBM7008的作用机理是什么？它有望为哪类患者带来新的治疗选择？王劲松博士：HBM7008是一款同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的双特异性抗体。其中，B7H4是新近发现的B7家族成员之一，在多种难治肿瘤中表达，可帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监测。研究发现，B7H4独立于PD-L1表达，通常在PD-L1阴性肿瘤中高表达，展示出区别于PD-1/L1的另一种免疫逃逸机制。这表明针对B7H7通路的疗法有望对PD-L1阴性/难治性患者发挥作用。然而过往针对B7H4的单抗疗效一直不佳，说明其作为补偿通路起不到和PD-L1相当的主导作用。4-1BB又称CD137，是肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于活化的T细胞表面。4-1BB释放共刺激信号，激活CD8+T细胞的细胞毒性作用，帮助记忆T细胞的形成。HBM7008可以在抑制B7H4的基础上进一步激活4-1BB信号介导的T效应细胞，增强了针对B7H4高表达患者的抗肿瘤作用。另一方面，HBM7008独特的双抗设计能实现“1+1＞2”的效果。利用双抗的设计，HBM7008能够实现交联依赖性的4-1BB激活，即只在高表达B7H4的肿瘤微环境当中介导4-1BB的交联，从而激活杀伤性T细胞，产生抗肿瘤活性。因此该药在T细胞共刺激及抑制肿瘤生长方面具有较好的功效，还能够避免全身性激活4-1BB可能引发的肝毒性风险，达到了两个单抗联用无法达到的生物学机理和协同效果。综合而言，HBM7008在双靶点选择和双抗结构方面都具有“first-in-class”潜力，其生物学机理也得到了临床前大量实验的验证，有望满足目前抗PD-1/L1疗法耐药或无效的肿瘤治疗，极大拓展肿瘤免疫的应用范围。药明康德内容团队：能否分享下，在“license-out”合作中，合作伙伴的哪些能力和优势是你们最为看中的？王劲松博士：首先是强大的研发能力，对国际前沿创新有很高的敏感度；其次是在新药开发，尤其是抗肿瘤免疫治疗产品的临床开发方面有丰富的资源、平台、能力；最后我也希望合作方有较好的全球商业化能力，能够使合作产品在全球最大限度进行开发、商业化，最大程度惠及更多患者。药明康德内容团队：和铂医药的抗肿瘤产品管线中有10余款在研产品。贵公司在肿瘤领域的整体开发策略是什么？这些产品有望解决目前肿瘤治疗中面临的哪些难题？王劲松博士：整体而言，和铂医药是基于我们自身的技术优势，面向未被满足的临床需求进行系列新药研发。从新药类型上看，首先我们利用HBICE平台的优势开发一系列双抗免疫细胞衔接器，包括T细胞衔接器和NK细胞衔接器等。其次，我们也开发了肿瘤细胞直接杀伤系列产品。比如刚才提到的抗CTLA-4全人源重链抗体porustobart，目前正在进行全球2期临床研究；针对G蛋白偶联受体CCR8的抗体HBM1022也已经在美国获批临床。此外，我们也在开发抗体偶联药物（ADC），包括与创新的ADC公司合作以及自主研发ADC技术平台，目前公司自主研发的ADC产品也即将进入临床开发阶段。通过这些产品，和铂医药希望实现：1）通过对分子结构的深度优化，解决某些临床上存在毒副作用的生物学靶点的新药开发挑战，比如我们的B7H4 x 4-1BB双抗有望解决4-1BB这个靶点的毒副作用问题；2）通过技术上的创新，使此前无法治疗或现有药物耐药、治疗效果不显著的肿瘤类型在疗效上实现进一步突破。▲和铂医药抗肿瘤领域在研产品管线（图片来源：和铂医药官网）
药明康德内容团队：展望未来几年，您预期和铂医药将会迎来哪些新的里程碑进展？王劲松博士：首先，公司会对临床阶段在研产品进行深度开发，得到更多的临床数据，并针对多个适应症推至注册性临床试验阶段；其次，我们开发的一系列潜在“first-in-class”新型产品会进入临床，在全球范围内产生验证性数据。最近，巴托利单抗（HBM9161）治疗全身型重症肌无力（gMG）的3期临床试验取得积极研究结果。巴托利单抗临床试验的成功是研究者、受试者和我们团队共同努力的结果，这也验证了我们强大的临床能力，我们有信心将更多创新疗法推向临床并加速推进其开发。在此基础上，和铂医药还将进一步加强创新力度，与合作伙伴一起，将更多其他领域创新药比如ADC、细胞治疗产品等向临床推进。药明康德内容团队：您如何看待“合作”在生物医药创新生态中的作用和影响？王劲松博士：合作一直以来都是整个生物医药行业的核心组成部分，利用各自的资源长项进行合作是行业的常态。在这个过程中，我认为合作应该以产品本身为核心出发点，认识到自己的长项和短板，充分利用海内外创新资源，将产品对于疾病治疗的价值最大化。和铂医药始终把合作作为产品管线战略规划的一部分，这也是我们在不同阶段选择不同的合作模式的原因。除了针对技术平台和在研产品的授权合作，和铂医药还会在整个产品管线打造的过程中，关注国际前沿科技，针对某一个疾病领域或者某个生物学通路进行合作，将创新源头转化为我们产品管线中的新项目。比如，和铂医药孵化的创新生物技术公司HBM Alpha Therapeutics（HBMAT公司）已经于2023年1月完成种子轮融资。该公司的成立就源于HBMAT公司的科学创始人、哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院儿科及医学教授Joseph Majzoub博士在内分泌疾病的分子发病机制和治疗方面的学术积累及成果，结合和铂医药的抗体发现和开发能力，以推进治疗先天性肾上腺增生症（CAH）和多囊卵巢综合症（PCOS）的创新抗体疗法。药明康德内容团队：您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判是什么？王劲松博士：我认为整体环境非常利于创新药的发展。从国家整体战略到行业政策，对于创新药的支持已经形成利好的体系。同时我们也很高兴地看到，创新药行业已经从原来相对零散的状态，到目前形成产业聚集效应，这会进一步促进人才聚集、项目合作以及信息、资源的沟通交流，进一步提高创新效率。在人才方面，中国本土创新药行业经过近几十年的酝酿积累，已经拥有良好的高端科研人才培养环境。所以我们有理由相信，整个产业还会有强劲的后续发展潜力。我对未来有三个预判：首先，整个行业还会进一步发展，区域性的创新公司会遍布中国各处；其次，行业对于创新技术应用会成为常态；最后，创新药投资机构也会越来越成熟，无论是在产业的高潮还是低谷，都能有不同的方式推动整个产业向前发展。我们也希望通过整个行业生态的共同努力，无论是对前沿靶点、前沿技术的敏感度，还是产业与资本的互动都能与国际接轨，形成独特优势。药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？王劲松博士：对我而言，创新药意味着为患者服务。治病救人，是一个非常值得投入的行业。同时我们也要充分认识到整个创新药研发的挑战。除了大家经常谈论的周期长、投入高、风险高之外，还有更多层面的挑战，比如是否有对创新的全局观、产品管线是否有独特的全球定位等等。对于进入全新阶段的生物医药创新公司而言，我认为拥有核心技术平台、在全球范围内搭建合作网络非常重要。这样才能使公司在全球层面拥有差异化的优势和独特定位，能够穿越周期，获得抵御挑战、持续发展的底气。
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