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背景：
作为代谢重编程的结果，癌细胞显示出较高的糖酵解率，导致乳酸的过量产生和细胞外酸度的增加。质子连接单羧酸转运蛋白(Proton-linked monocarboxylate transporters, MCTs)在维持这一代谢表型方面至关重要，它介导了跨细胞膜的质子偶联乳酸通量，也促进了癌细胞的pH调节。在SLC16基因家族编码的蛋白质中，MCT1和MCT4亚型在癌症中研究最多，在从实体瘤到血液系统恶性肿瘤的许多癌症类型中过表达。类似于在特定的生理环境中发生的情况，MCT1和MCT4能够介导癌细胞之间以及肿瘤微环境中癌症和基质细胞之间的乳酸穿梭。这种代谢合作的形式负责重要的肿瘤侵袭性特征，如细胞增殖，生存，血管生成，迁移，侵袭，转移，免疫耐受和治疗抵抗。对MCT功能和调控的不断深入了解为临床实践中可预见的新型抑制剂的设计提供了新的途径。
简介：
2023年1月24日，来自印度阿米尔大学分子医学和干细胞研究所的Vinit Kumar教授课题组在Semin Cancer Biol（IF: 17.0）杂志上发表题为“Targeting monocarboxylate transporters (MCTs) in cancer: How close are we to the clinics?”的文章[1]。本文概述了MCT亚型在肿瘤中的作用，总结了其药理靶向的最新进展，强调了新的强效和选择性的MCT1和/或MCT4抑制剂在肿瘤治疗中的潜力，并展望了其在临床实践中的应用。
主要结果：
MCTs 1-4的表达及底物亲和力。
MCT1在多种组织中普遍表达，而MCT2主要在肝、肾、睾丸和脑中表达。MCT3主要表达于视网膜色素脉络丛的上皮细胞，并将乳酸转运到这些细胞外。MCT4主要表达于糖酵解组织，包括白色骨骼肌、星形胶质细胞和白细胞。在细胞水平，MCT1和MCT4主要定位于细胞膜，但MCT1也存在于细胞核和线粒体膜中。MCT2也在线粒体膜上表达，并帮助丙酮酸的输入和随后的乳酸氧化。
MCT1对单羧酸具有中等亲和力，Km值在1-12.5 mM，这取决于底物，而对乳酸的Km值在3.5-10 mM。MCT2对单羧酸的亲和力最高，Km值为0.1 ~ 1.2 mM，对l -乳酸的亲和力为0.5 ~ 0.75 mM。MCT3对乳酸的亲和力与MCT1相当，但高于MCT4，其对单羧酸的Km值为5 ~ 6 mM，而对乳酸的Km值为22 ~ 28 mM。
MCT在正常和癌组织中的表达调控。
MCT在正常组织中的表达受到不同方式的调控，包括转录水平和转录后水平。运动促进骨骼肌MCT1/SLC16A1和MCT4/SLC16A3基因表达上调。上调是通过增加钙和腺苷酸介导的，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α (PGC-1α)通路。另一方面，AMPK的激活导致支持细胞中这些转运基因的下调。低氧:MCT4表达的主要调节因子，由HIF-1 α转录因子的稳定介导，通过与基因启动子区域的HREs(低氧反应元件)相互作用。进一步研究表明，MCT的表达可受miRNA的调控。miR-495, miR-124, miR-29b和miR-29a通过靶向3′非翻译位点抑制胰岛β细胞中MCT1 mRNA的表达，而miR-219可以上调小鼠少突胶质细胞前体细胞中MCT1的表达。
MCT1-4在质膜上的稳定性、定位和功能需要与蛋白伴侣CD147/ basigin和gp70/embigin相互作用。MCTs和伴侣分子之间的相互作用促进了乳酸的跨膜转运，并且在功能上相互依赖，因为其中一个沉默通常会下调另一个的表达。具有功能活性的MCT1形成二聚体，与细胞膜上的CD147相互作用，进一步募集额外的蛋白质并形成超复合物。例如，在上皮细胞中，MCT1和MCT4与碳酸酐酶和MCT4与β1整合素相互作用。
MCTs在肿瘤中也受miRNAs的调控。例如，在胰腺导管腺癌和髓母细胞瘤中，miR-124的缺失导致MCT1 mRNA稳定性的提高。在三阴性乳腺癌(TNBC)中，miR-342-3p的缺失会加速MCT1的表达。在结直肠癌中，miR-1下调Smad3-HIF-1信号通路导致MCT4表达下降。此外，MCT1和4的表达可以通过基因启动子的高甲基化而下调，正如在乳腺癌和结直肠癌中观察到的那样。
图1：SLC16家族基因(SLC16A1- SLC16A14)及其蛋白(MCT1-MCT14)，其底物偏好和底物转运穿过细胞膜的方式
MCT1和MCT4在癌症中的表达。
MCT1和MCT4在多种癌症类型中过表达，并与肿瘤糖酵解水平升高(Warburg效应)密切相关，这些表型与细胞迁移和侵袭相关。例如，MCT1和MCT4在肾癌、胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤和人类胶质母细胞瘤中水平升高。
乳酸转运在癌症中的作用。
如前所述，MCT1和MCT4主要参与乳酸的转运和穿梭，在癌症的发展和侵袭中起着至关重要的作用。乳酸穿梭主要发生在常氧的氧化型癌细胞与缺氧的糖酵解型癌细胞、氧化型癌细胞与糖酵解型基质细胞之间。为了肿瘤糖酵解的进展和避免细胞内酸化，高度糖酵解的癌细胞或基质细胞表现出乳酸外排。反过来，细胞外乳酸可作为氧化细胞的燃料，而MCT1和4是这一相互作用的重要介质，促进酸性肿瘤微环境(图2)。MCT1对首选底物丙酮酸和乳酸的亲和力高于MCT4，而MCT4对乳酸的亲和力高于MCT4。在恶性肿瘤中，MCT1更多地与乳酸输入相关，而MCT4与乳酸输出相关，这与特定生理环境下发生的情况类似。值得注意的是，MCTs的转运活性与组织和环境有关，而且MCT1也可能介导糖酵解细胞内的乳酸外流，而不是MCT4。
图2：正常细胞依赖糖酵解耦联氧化磷酸化;癌细胞通常遵循“瓦伯格效应”(糖酵解表型);依赖于低氧和常氧微环境条件，癌细胞可能通过乳酸流进行代谢协作
MCT抑制剂。
小分子以其生物学、药理和临床潜力而闻名。天然和人工合成的小分子MCT抑制剂表现出非选择性和/或选择性的MCT抑制能力。一些具有显著MCT1和MCT4抑制活性的小分子抑制剂已进入临床前试验，其中一种抑制剂已进入晚期临床试验阶段。为了寻找新的、更有效的类药物MCT抑制剂，许多小分子化合物被进一步合成。
非选择性MCT抑制剂。
天然产物的筛选鉴定出phloretin(1)和槲皮素(2)是潜在的天然MCT抑制剂，表现出非选择性的抑制活性。与天然产物一样，合成分子pCMBS(对氯汞苯磺酸盐，化合物3)和氯尼达明(4)也以非选择性方式显示出对MCT的显著抑制活性。化合物1对MCT1、MCT2、MCT4和MCT6具有潜在的抑制作用，Ki值分别为5、14、41和17.3µM。槲皮素(2)是一种广泛存在于蔬菜和水果中的类黄酮，对MCT1、MCT2、MCT4和MCT6的Ki值分别为10、5、40和25.3µM。该化合物在人肺癌A110L细胞中表现出10µM的细胞毒性作用(IC50);在5 μM浓度下，化合物2显著抑制同一细胞系的细胞迁移。
图3：通过非选择性、双重或选择性抑制剂抑制MCT1和(或)MCT4活性，可损害乳酸转运和穿梭;这些可能会干扰多种癌症的侵袭性特征
选择性MCT抑制剂。
为了提高对MCT的选择性抑制活性，多种选择性MCT抑制剂已被公开。小分子3-溴丙酮酸(3-BrPA, 6)在较低的微摩尔范围内抑制MCT1，在HCT-116、UM-UC-3和SiHa细胞中IC50值分别为28.6、24.2和14.7 μM。然而，它也抑制己糖激酶II (HKII)，并在体外和体内的帕金森病模型中显示出抗肿瘤活性和减少凋亡。对糖酵解抑制剂6的耐药性是由治疗后癌细胞中发生的DNA甲基化和随之而来的MCT1沉默引起的。对化合物6耐药的癌细胞主要依赖糖酵解来继续生长，而MCT4在保持乳酸流方面发挥了关键作用。
药物联合策略。
MCT是一种很有前景的生物标志物，对MCT抑制剂的研究正在快速发展。重要的是，在体外和/或体内研究中，有多项报告表明，其中一些抑制剂与已知的全身疗法联合使用时，会削弱癌症的侵袭性，并增加肿瘤减少和生存获益;一些临床试验的结果也是已知的。
图4：非选择性和双重MCT抑制剂的化学结构
结论和展望：
肿瘤细胞代谢导致细胞增殖、侵袭和血管生成所必需的代谢产物的产生。在癌细胞附近，代谢资源有限，可造成营养缺乏和代谢废物堆积。为了应对代谢和能量需求，癌细胞经历代谢重编程。癌细胞的这种代谢重编程不仅为能量供应服务，而且调节细胞周期并影响非转化细胞的行为。乳酸，丙酮酸和酮体由膜相关蛋白MCTs转运。对于大多数非肿瘤细胞来说，通过MCTs跨质膜转运的代谢物被认为是无用的产物。然而，最近的证据表明，这些分子可以作为癌症或癌症相关基质细胞的能量底物。在本文中，作者总结了MCT在癌症进展和侵袭性中的作用，并对现有的MCT药物抑制剂及其在癌症中的作用进行了全面概述。
总的来说，MCT1和MCT4在癌细胞的进展和生存中起着重要的作用，并且在许多癌症中被发现过表达。MCTs是有前景的治疗靶点，因为它们促进了肿瘤微环境的酸性并与治疗抵抗相关。在多种人类实体瘤中，MCT的表达已被证明与预后相关。因此，更好地了解MCT1和MCT4的过表达及其在肿瘤中的作用，为开发新的MCT靶向治疗提供了新的希望。总之，通过靶向MCT1和MCT4，可以开发出具有良好药代动力学和安全性的潜在和选择性MCT抑制剂，最终有望应用于临床。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1044-579X(23)00013-5
参考文献：
[1] Singh M, Afonso J, Sharma D, Gupta R, Kumar V, Rani R, Baltazar F, Kumar V. Targeting monocarboxylate transporters (MCTs) in cancer: How close are we to the clinics? Semin Cancer Biol. 2023 Jan 24;90:1-14. doi: 10.1016/j.semcancer.2023.01.007. Epub ahead of print. PMID: 36706846.
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