撰文 | Qi

CD8⁺ T细胞长期以来一直被认为是慢性病毒感染和癌症免疫防御的中流砥柱，最近越来越多的证据表明表达T细胞因子1（Tcf-1）的具有干细胞样自我更新能力的CD8⁺ T细胞（CD8⁺ SL）是上述过程的关键【1, 2】，但促进CD8⁺ SL形成和维持的信号仍不清楚。

近日，来自瑞士巴塞尔大学的Daniel D. Pinschewer团队等在Immunity杂志上合作发表了一篇题为 The alarmin interleukin-33 promotes the expansion and preserves the stemness of Tcf-1⁺ CD8⁺ T cells in chronic viral infection 的文章，他们通过对慢性病毒感染小鼠的CD8⁺ T 细胞分化的研究，确定IL-33是CD8⁺ SL的扩增和干细胞样功能以及病毒控制的关键，IL-33受体（ST2）缺陷型CD8⁺ T细胞表现出Tcf-1的过早丢失，可由阻断I型干扰素（IFN-I）信号转导得到恢复，表明IL-33平衡IFN-I效应以控制慢性感染中CD8⁺ SL的形成。此外，IL-33信号广泛增强了CD8⁺ SL中的染色质可及性。总之，该工作将IL-33-ST2轴确定为慢性病毒感染背景下重要的CD8⁺ SL促进途径。

之前的工作指出在急性病毒感染情况下，IL-33能通过表达在CD8⁺ T细胞表面的ST2受体（由Il1rl1基因编码）促进T细胞扩增和效应分化【3, 4】，但IL-33-ST2信号对CD8⁺ T细胞对慢性病毒感染的反应的重要性还不得而知。为此，作者用LCMV感染Il1rl1^-/-小鼠，发现这种ST2缺陷型小鼠中CD8⁺ T细胞增殖反应受损，这与干性相关基因（如Tcf-1转录因子）表达减少和IFN-I诱导的转录反应增强有关。与此一致的是，作者发现IFNAR（IFN受体）缺陷细胞在响应LCMV感染时，其中的Tcf-1表达明显高于野生型细胞。基于这些发现，作者用IFNAR阻断抗体处理LCMV感染的小鼠，并同时转移WT或Il1rl1^-/-细胞，阻断IFNAR可以使细胞向CD8⁺ SL分化，且产生的Tcd-1后代百分比和数量与WT相当，这些发现说明IFNAR阻断可以恢复ST2缺陷型Tcf-1⁺ CD8⁺ SL的扩增。

接下来，作者对LCMV感染的WT和Il1rl1^-/-细胞进行转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）测定，583个差异开放染色质区域中的绝大多数在WT细胞中更可及，提示表明IL-33信号可以增强Tcf-1⁺ CD8⁺ SL细胞的染色质可及性。上述 566个WT特异性峰中的96个与先前发现的可区分CD8⁺ SL和耗竭的CD8⁺ T细胞的峰重叠，45个峰与记忆T细胞峰重叠【5】，即CD8⁺ SL和记忆T细胞具有相当不同的表观遗传特征，提示表观遗传对T细胞活化和干性的影响。为了进一步比较ST2存在或缺陷细胞的自我更新潜力，作者将WT和Il1rl1^-/-细胞转移到WT受体小鼠中并感染LCMV，4天后对两种基因型的Tcf7⁺细胞进行分选，再转移到另外的WT受体小鼠中，再于14天后接种LCMV糖蛋白（rAd-GP，无法触发IL-33-ST2轴，因而可用于检测CD8⁺T细胞内在的更新潜力而不混淆IL-33的影响），并在7天后测定转移的细胞后代。WT细胞产生的后代比其ST2缺陷型细胞多10倍，并且Il1rl1^-/-细胞产生的次级CD8⁺SL后代比其WT对应物少约10倍，表明自我更新潜力受损。上述结果表明在慢性LCMV后IL-33信号可以增强早期CD8⁺ SL细胞的染色质可及性，并显着改善了它们的干性。

总之，这项工作将慢性病毒感染早期的ST2受体信号转导鉴定为CD8⁺ SL的重要干性维持途径，证明IL-33不仅能促进保Tcf-1表达细胞的高比例，还增强了这群CD8⁺ SL细胞的内在干性。IL-33 依赖性当 IFNAR 信号被阻断时，CD8⁺ SL 形成和克隆扩增的影响大大减轻。IL-33作为T细胞干性促进因子的鉴定为在肿瘤免疫治疗中利用该细胞因子的转化目标提供了机制原理。

制版人： 十一

1. Utzschneider, D.T., Charmoy, M., Chennupati, V., Pousse, L., Ferreira, D.P., Calderon-Copete, S., Danilo, M., Alfei, F., Hofmann, M., Wieland, D., et al. (2016). T cell factor 1-expressing memory-like CD8(⁺) T Cells Sustain the Immune Response to Chronic Viral Infections. Immunity 45, 415–427. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.07.021.

2. Im, S.J., Hashimoto, M., Gerner, M.Y., Lee, J., Kissick, H.T., Burger, M.C., Shan, Q., Hale, J.S., Lee, J., Nasti, T.H., et al. (2016). Defining CD8⁺ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy. Nature 537, 417–421. https://doi.org/10.1038/nature19330.

3. Bonilla, W.V., Fro¨ hlich, A., Senn, K., Kallert, S., Fernandez, M., Johnson, S., Kreutzfeldt, M., Hegazy, A.N., Schrick, C., Fallon, P.G., et al. (2012). The alarmin interleukin-33 drives protective antiviral CD8⁺(⁺) T cell responses. Science 335, 984–989. https://doi.org/10.1126/science.1215418.

4. Aparicio-Domingo, P., Cannelle, H., Buechler, M.B., Nguyen, S., Kallert, S.M., Favre, S., Alouche, N., Papazian, N., Ludewig, B., Cupedo, T., et al. (2021). Fibroblast-derived IL-33 is dispensable for lymph node homeostasis but critical for CD8⁺ T-cell responses to acute and chronic viral infection. Eur. J. Immunol. 51, 76–90. https://doi.org/10.1002/eji.201948413.

5. Jadhav, R.R., Im, S.J., Hu, B., Hashimoto, M., Li, P., Lin, J.X., Leonard, W.J., Greenleaf, W.J., Ahmed, R., and Goronzy, J.J. (2019). Epigenetic signature of PD-1⁺ TCF1⁺ CD8⁺ T cells that act as resource cells during chronic viral infection and respond to PD-1 blockade. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 116, 14113–14118. https://doi.org/10.1073/pnas.1903520116.