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Nature | 克隆性造血促进慢性肝病发生

日期： 来源：BioArt收集编辑：存中一贯

撰文 | 存中一贯

慢性肝脏疾病在全世界造成了严重的社会负担，是全球主要的公共健康问题之一【1】。慢性肝脏疾病特征是炎症和纤维化反应，主要起源于过量饮酒、肥胖以及病毒性肝炎引起的脂肪变性或脂肪堆积，并由此导致肝脏炎症反应、纤维化以及肝硬化【2】。然而，目前对于脂肪变性引起炎症和纤维化的成因了解不多。

肝脏炎症和纤维化一部分是由肝脏非实质细胞引起的，包括肝血窦内皮细胞、树突细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等。肝脏驻留巨噬细胞（Kupffer细胞）和髓系单核细胞以及髓系巨噬细胞在多种非酒精性肝脏疾病中发挥着重要的作用【3,4】。

潜能未定的克隆性造血（Clonal haematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）是一类来源于骨髓或者外周血中的存在基因突变的多潜能干细胞或祖细胞，这类细胞一般具有优势增生能力。CHIP细胞群中存在的一些随机基因突变，比如DNMT3A, TET2和ASXL1等【5】，会引起巨噬细胞或者其他炎症细胞的炎症反应失调。CHIP细胞群与血液肿瘤发生、全因素死亡以及动脉粥样硬化等心血管疾病密切相关【6-8】。小鼠模型中也显示来自于基因突变CHIP的巨噬细胞通过促炎引起了动脉粥样硬化的进展。以上研究都说明，CHIP能够影响血液中免疫细胞的生理功能，那么这些存在基因突变的CHIP细胞群是否能够通过对炎症的调控作用对慢性肝病产生影响呢？

2023年4月12日，来自哈佛大学和麻省理工学院博德研究所的Pradeep Natarajan领导团队在Nature发表了文章 Clonal haematopoiesis and risk of chronic liver disease ，他们对多个数据库的临床信息进行了比对，并通过动物实验阐明了潜能未定的克隆性造血和慢性肝病之间的联系。


研究人员利用FHS（Framingham Heart Study）和ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）数据库的信息分析了CHIP和流行慢性肝病的相关性，利用UK Biobank的数据分析了CHIP和偶发慢性肝病的相关性。分析数据显示，CHIP的发病率在4%-9%，在队列中突变最多的基因是DNMT3A和TET2，突变率约为40%。与CHIP相关的因素有年龄、性别、2型糖尿病患者、抽烟等。

FHS队列中，CHIP突变等位基因比率大于10%的个体（CHIP≥10%）更容易患慢性肝病，单独ARIC以及UK biobank的数据分析结果显示CHIP和慢性肝病发病率之间的相关性不具有差异性，但是结合FHS和ARIC的固定效应模型（fixed-effects model）分析显示了CHIP和流行性慢性肝病之间的相关性比较突出。另外，UK Biobank的数据分析显示，CHIP≥10%的人群具有更高的慢性肝病偶发风险。CHIP突变等位基因比率小于10%的个体与慢性肝病发生率之间不具有特异性关联效应。JAK2突变CHIP以及TET2突变CHIP人群的慢性肝病发病率分别增加了16倍和5倍。

研究人员对UK Biobank数据库中的磁共振成像数据分析显示，CHIP与肝脏炎症和纤维化增加有关，但与脂肪变性没有相关性。继续分析CHIP和血清标记物的关系，发现CHIP与血清中γ-谷氨酰胺转肽酶增加、血小板和白细胞的数量增加有关，如果去除JAK2突变数据，CHIP仍旧与血小板和白细胞的数量增加有关，但与γ-谷氨酰胺转肽酶增加不再存在联系。而去除TET2突变数据，CHIP也仍旧与血小板和白细胞的数量增加有关。

研究人员接下来通过小鼠喂养CDAHFD（Choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet）饲料建立了脂肪性肝炎小鼠模型，在这个模型中检测了Tet2敲除对脂肪性肝炎的影响。B6.SJL小鼠分别移植了野生小鼠和Tet2-/-小鼠的骨髓，然后喂养CDAHFD饲料。结果显示，移植Tet2-/-骨髓的小鼠产生了更多的肝脏炎症和损伤，且肝脏中与肝炎和纤维化相关基因表达上调。

之后，研究人员尝试喂养小鼠CDAHFD饲料11周之后，换用正常饲料10天，实验结果表明替换饲料后脂肪性肝炎表型减弱，但Tet2-/-引起的肝脏炎症和损伤仍旧非常明显。这个结果表明Tet2-/-引起的肝脏炎症和损伤可能促进了慢性肝脏疾病的发生。

最后，研究人员通过体外共培养实验确认巨噬细胞促进了肝脏纤维化的激活。Tet2敲除促进了炎症因子的分泌，这一过程是通过NLRP3来实现的。

综上，本研究通过对多个数据库临床数据的分析确定了CHIP和慢性肝病之间存在相关性，Tet2等基因突变是此过程中的关键基因，它能通过对NLRP3的作用调控炎症因子的分泌，影响肝脏炎症的进程，最终影响了慢性肝病的发生发展。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05857-4

制版人：十一



参考文献


1. Anstee, Q. M., Reeves, H. L., Kotsiliti, E., Govaere, O. & Heikenwalder, M. From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428 (2019).
2. Scaglione, S. et al. The epidemiology of cirrhosis in the United States: a population-based study. J. Clin. Gastroenterol. 49, 690–696 (2015).
3. Brempelis, K. J. & Crispe, I. N. Infiltrating monocytes in liver injury and repair. Clin. Transl. Immunol. 5, e113 (2016).
4. Krenkel, O. & Tacke, F. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. Nat. Rev. Immunol. 17, 306–321 (2017).
5. Steensma, D. P. et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood 126, 9–16 (2015).
6. Jaiswal, S. et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N. Engl. J. Med. 371, 2488–2498 (2014).
7. Genovese, G. et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N. Engl. J. Med. 371, 2477–2487 (2014).
8. Bick, A. G. et al. Genetic interleukin 6 signaling deficiency attenuates cardiovascular risk in clonal hematopoiesis. Circulation 141, 124–131 (2020).
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