银屑病（Psoriasis，PsO）俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性、复发性、炎症性、系统性皮肤病，临床上主要表现为鳞屑性红斑或斑块；中重度银屑病患者容易产生心血管、胃肠道、肾脏等并发症，常常罹患终身，被称为“不死的癌症”，严重影响患者的身体健康、生活以及工作，全球至少有1.25亿人受此疾病困扰。银屑病的发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境等多种因素。研究显示，T淋巴细胞过度活跃是银屑病发病主要因素之一，白细胞介素-23（IL-23）和IL-17A为主要调节因子，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是在发病初始阶段发挥重要作用[1]。因此，靶向特定细胞因子或受体以调控炎症的生物制剂疗法层出不穷。
截至目前，市面上已有多款治疗银屑病的生物制剂，包括20世纪初进入市场的英夫利昔单抗、阿达木单抗等TNFα抑制剂以及2010年以来相继获批的IL-12/23、IL-17A、IL-36、JAK、PDE4等抑制剂，治疗选择日渐丰富，市场竞争也更为激烈。
注：表格中药物获批的适应症不仅包括银屑病，获批时间指首次批准用于治疗银屑病时间；BI等财报暂未披露，具体数值未纳入表中
相较于传统药物，生物制剂具有疗效佳、副作用少、毒性小等优势，革新了银屑病治疗方式。TNF-α抑制剂算得上是治疗银屑病的第一代生物制剂，对斑块状银屑病和银屑病关节炎均有效。得益于较长的使用历史、良好的患者依从性以及广泛的销售区域，2022年以阿达木单抗、依那西普为首的TNF抑制剂依旧占据主要市场份额，总收入合计329.92亿美元，其中一大部分由银屑病市场贡献。即便上市多年且不断有新品竞争，TNF抑制剂仍然是银屑病临床研究中评价药物疗效的标准，足见霸主地位。不过相比2021年，依那西普、阿达木单抗等原研产品受到竞争者及生物类似药的冲击，销售额逐渐流失。IL-17A以及IL-23是近年来发展较为迅速的热门靶点，也是银屑病的主要驱动因子。基于这些靶点的新产品陆续登场。作为后起之秀，在与TNFα类产品“头对头”研究中，IL-17A和IL-23类药物也收获了优异的临床表现，整体销售额逐年增长，渐入佳境。前有劲敌，强生的乌司奴单抗算是迎头赶上，是继TNF抑制剂之后首个被获批用于寻常型银屑病的IL-12/23抑制剂，具有临床疗效佳、安全性可控、副作用少等优势。真实世界数据[2]显示，乌司奴单抗较TNFα抑制剂的患者生存期更长。2022年，乌司奴单抗市场表现依旧强劲，年销售额创下新高，逼近百亿营收。乌司奴单抗之后上市的司库奇尤单抗、依奇珠单抗、古塞奇尤单抗等IL-23以及IL-17A抑制剂在治疗银屑病方面较TNF抑制剂均表现出积极结果（NCT02207231、NCT00454584、NCT02694523、NCT01646177）。此外，IL-17A与IL-23抑制剂针对银屑病的多项头对头研究（NCT03090100、NCT03478787、NCT03370133、NCT03573323、NCT02561806）结果显示，两类产品的临床疗效不相上下。但由于市场拥挤，竞争激烈，司库奇尤单抗以及依奇珠单抗等产品2022年增速疲软。艾伯维的瑞莎珠单抗也曾在头对头研究中击败阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗等一众明星产品，多项III期研究均展现出优效性，实现PASI 90（皮损面积和严重程度缓解90%以上）的患者比例更高。除了优异的疗效外，瑞莎珠单抗每季度注射一次的使用频率也成为其一大优势。2019年上市以来，瑞莎珠单抗销量不出意外一路高涨，2022年更是以近76%的增幅成功跨越50亿美元门槛。值得一提的是，2022年9月，银屑病市场再添新成员Spesolimab（司柏索利单抗），同年先后在美国、日本、欧盟、中国上市，剑指罕见亚型泛发性脓疱型银屑病（GPP）市场。IL-36是导致炎症循环、皮肤炎症、脓疱形成的主要细胞因子，勃林格殷格翰的司柏索利单抗是一款靶向IL-36受体的人源化单抗，可以阻断IL-36受体的激活，进而抑制炎症反应。其关键性Effisayil 1研究显示，经司柏索利单抗治疗1周后，54.3%的患者皮肤无可见脓疱，42.9%的患者皮肤症状几乎清除。作为全球首个治疗GPP的IL-36单抗，司柏索利单抗的上市填补了巨大未满足需求，为患者带来新的治疗选择，有望在银屑病药物市场拿下不错的份额。Janus激酶（JAK）属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，可介导多种细胞因子信号传导[3]。其中，JAK1与IL-6、IFN等炎症因子的激活密切相关，是免疫、炎症等疾病领域的重要靶点；JAK2主要参与红细胞生成、血小板活化和骨髓造血等功能；JAK3主要参与CD8+T淋巴细胞免疫功能及NK细胞活性；TYK2主要参与IL-23、IL-12、干扰素等关键细胞因子的信号传导。辉瑞的托法替布是一款JAK1/2/3抑制剂，为第一代泛JAK抑制剂，因被FDA贴上了心血管风险的黑框警告，商业表现大打折扣。2022年，托法替布收入首次下滑，降至17.96亿美元（-27%）。如何提高选择性成为制约口服JAK抑制剂发展的重要因素。艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼为二代JAK抑制剂，可以选择性抑制JAK1。得益于更高的选择性、安全性与耐受性，乌帕替尼销量持续攀升，上市三年多先后斩获6项适应症，市场也因此不断渗透，后劲十足。艾伯维对瑞莎珠单抗和乌帕替尼两款产品也是寄予厚望，计划覆盖阿达木单抗所有获批适应症。银屑病市场新贵TYK2抑制剂也是JAK家族一分子，但调控结构域与JAK1/2/3不同，因此TYK2类产品不会抑制JAK1/2/3，也就避免了相关心血管事件或静脉血栓栓塞不良事件的发生。BMS的Sotyktu（氘可来昔替尼）是全球首款TYK2抑制剂，2022年9月获得FDA批准上市，用于治疗斑块状银屑病患者。两项关键III期研究显示，第16周时，与安慰剂组和阿普斯特组相比，氘可来昔替尼组PASI评分改善75%以上和sPGA 0/1的患者比例显著增加。作为全球首个获批上市的TYK2抑制剂，其市场表现自然备受关注，上市3个多月收获了800万美元的收入。BMS曾预测，该产品销售峰值将达到40亿美元。2022年12月底，武田以40亿美元首付款加20亿美元里程金收购Nimbus Therapeutics全资子公司Nimbus Lakshmi，获得其潜在best in class口服TYK2抑制剂NDI-034858（TAK-279），这样大手笔交易为TYK2抑制剂赛道研发热潮再添一把火。该产品在治疗中度至重度斑块状银屑病IIb期研究中达到了主要疗效终点和次要终点，在12周时，与安慰剂相比，5 mg、15 mg和 30 mg治疗组实现PASI-75的患者比例显著增加。其中，最高剂量组有46%的患者达到PASI 90，33%的患者达到PASI 100。PDE4，即非甾体类外用磷酸二酯酶-4，能够特异性水解环磷酸腺苷（cAMP）。抑制PDE4活性，则可提高蛋白激酶A（PKA）通路的cAMP水平，从而抑制IFN-γ、TNF-α和IL-2、IL-12和IL-23等促炎细胞因子的产生并促进IL-10等抗炎细胞因子的产生，进而发挥抗炎作用[4]。阿普斯特片是首个口服银屑病药物，由Celgene研发，2014年3月首获FDA批准上市，2021年进入中国市场。对于银屑病这类慢性疾病，兼具便捷性、疗效及安全性优势的口服药足以赢得一席之地。2019年，安进以高达134亿美元的价格引进阿普斯特。不过由于市场竞争激烈，该产品2020至2022年期间增速明显乏力，收入基本维持在22亿美元左右。
罗氟司特也是一款PDE4抑制剂，其片剂于2010年7月首次在欧盟获批上市，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）患者。罗氟司特0.3%乳膏是由Arcutis公司开发的一种改良型新药，于2022年7月获FDA批准治疗斑块状银屑病，是全球首个获批治疗斑块状银屑病的局部外用PDE4抑制剂，可以快速清除银屑病斑块并缓解所有受影响区域的瘙痒。口服与外用，PDE4抑制剂不断解锁银屑病治疗新模式。
AhR，即芳香烃受体激动剂，在包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、哮喘、银屑病等多种疾病免疫及炎症过程中发挥重要作用。研究表明，抑制AhR可以阻断TNF α、IL-23、IL-17A介导的炎症反应，从而抑制炎症发生[5]。
公开信息显示，本维莫德属于AhR抑制剂，外用可使皮肤细胞分化正常化，改善皮肤屏障功能。2019年6月，该产品获中国药监局批准上市（商品名：欣比克），随后2022年5月进入美国市场，成为FDA批准的首款全新机理外用银屑病药物。
在两项注册性III期临床研究中，本维莫德显著改善了PGA分值，治疗12周，超40%患者实现皮肤症状完全清除（PGA=0），停药后缓解时长达4个月。财报显示，2019年至2021年，这款外敷药国内累计销售额为8500万元。
结语
总体而言，银屑病市场药物正处于百花齐放，众多产品也实现更新迭代。TNFα抑制剂开启银屑病治疗先河，目前仍以较高份额继续领跑，但整体增速放缓，一枝独秀的局面或将被打破；IL-17A、IL-23抑制剂棋逢对手，持续走高，有望实现赶超。随着JAK1、TYK2等新兴靶点的入局，高手如云的银屑病市场会发生什么样的变动，值得期待。
[1] Doi.org/10.3390/ijms20061475
[2] Doi.org/10.1111/bjd.13343[3] Doi: 10.1093/rheumatology/key339[4] Doi: 10.2147/PTT.S303634[5] Doi.org/10.3390/cells10113176Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。
免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。