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阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，也是最具挑战性的重大疾病之一。阿尔兹海默病主要表现为渐进性认知功能衰退和大脑萎缩，并根据临床表现分为临床前期和症状期。淀粉样蛋白（Aβ）沉积出现在临床前期，比症状期早15-20年。神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles, NFT）起始于症状期，并与神经元死亡和大脑萎缩发生的时间高度重合。为什么神经元死亡与神经纤维缠结相关，参与神经元死亡和脑萎缩的免疫应答类型和特点是什么，这些问题至今仍然困扰着基础和临床研究人员。小胶质细胞（Microglia）是中枢神经系统的重要细胞组成，参与到发育、学习与记忆、神经退行性疾病等生理与病理过程，属于固有免疫应答（Naïve immune response）的范畴。作为“免疫豁免”器官的中枢神经系统是否存在获得性免疫应答（Adaptive immune response），如存在，其生物学作用是什么？固有免疫应答和获得性免疫应答之间是否存在相互作用？在疾病环境下，中枢神经的免疫应答的稳态是否被打破，并且参与到疾病的发生发展过程？2023年3月8日，来自于华盛顿大学医学院的陈晓颖等（David Holtzman课题组）以这些关键的科学问题为导向，结合神经科学、免疫学、单细胞组学与生物信息学、神经病理学、临床样本分析等研究手段开展了研究，在Nature杂志发表题为：Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy 的长篇研究论文，揭示了神经免疫微环境在阿尔兹海默病中的作用机制，探索了神经受损的原因，为神经退行性病变的干预提供了全新的视角和手段。该论文系统分析了Aβ和Tau两种阿尔兹海默病小鼠模型，结合临床阿尔兹海默病病人脑样本，揭示了神经纤维缠结相关的异常固有免疫应答和获得性免疫应答是神经元死亡和脑萎缩的核心驱动力，干预这些异常固有免疫应答和获得性免疫应答均能有效的阻止神经元死亡和脑萎缩，并能有效减轻神经纤维缠结病理表型。通过富集Aβ和Tau两种阿尔兹海默病小鼠模型中的免疫细胞，单细胞表达谱无偏好性系统地解析了Aβ和神经纤维缠结两种病理改变相关的免疫细胞全谱系特征，惊奇的发现在脑萎缩的Tau 阿尔兹海默病小鼠模型海马、梨状皮层等脑区，除了作为固有免疫细胞的小胶质细胞发生显著变化外，以T细胞为代表的获得性免疫细胞同样大量富集在神经纤维缠结神经元周围，并且和脑萎缩显著正相关 (图一)。APOE是阿尔兹海默病的重要风险基因，在带有AD高风险亚型APOE4的小鼠中，T细胞具有更高程度的募集。另外，在APOE敲除之后，T细胞减少，小胶质细胞的激活减弱。这些结果证明APOE不仅调控脂质代谢，其在神经免疫应答中起到重要作用。重要的是，临床阿尔兹海默病病人脑样本同样证实了T细胞脑实质浸润与神经纤维缠结及阿尔兹海默病严重程度的正相关性。图一. 在脑萎缩的Tau 阿尔兹海默病模型小鼠海马、梨状皮层等脑区，除了作为固有免疫细胞的小胶质细胞发生显著变化外，以T细胞为代表的获得性免疫细胞同样大量富集在神经纤维缠结神经元周围，并且和脑萎缩显著正相关。机制研究发现，小胶质细胞和T 细胞存在正反馈作用，激活型小胶质细胞招募T细胞浸润，进而促进T细胞从Naïve状态发展为激活或耗竭状态。T细胞表面受体（T cell surface receptor, TCR）免疫单细胞分析发现，T细胞招募到脑实质后发生特异性TCR富集，表明其接受了特异抗原递呈并发生了克隆性扩增。通过CSF1受体抑制剂PLX3397清除小胶质细胞或给予T细胞中和抗体清除T细胞，打破异常的固有免疫应答和获得性免疫应答, 脑实质中T细胞的数量显著下降，Tau阿尔兹海默病小鼠模型的脑萎缩、神经纤维缠结病理变化、小胶质细胞的活化以及动物的学习记忆均显著改善 (图二)。图二. 干预固有免疫应答和获得性免疫应答，脑实质中T细胞的数量显著下降，Tau阿尔兹海默病模型小鼠的病理表型和学习记忆能力显著改善。早在半个世纪以前，病理科学家学发现作为获得性免疫应答的T细胞可以浸润到疾病相关脑实质中，但是脑实质一直被认为是一个“免疫豁免”特区，几乎不存在获得性免疫应答。该研究首次揭示了获得性免疫应答与固有免疫一样，是中枢神经系统免疫应答中不可或缺的组成部分。更重要的是，研究还同时揭示了固有免疫和获得性免疫组成的异常免疫应答是神经纤维缠结这一病理改变导致神经元死亡和脑萎缩的核心驱动力，干预这一异常免疫应答中的任何一个环节将有望能延缓或逆转AD晚期病理改变。陈晓颖博士表示科学研究是一场攻坚战，科学研究不仅是一个人的努力，感谢团队的精诚协作。本研究受到了华盛顿大学医学院Jonathan Kipnis，Marco Colonna，Maxim Artyomov和同济大学章小清团队的大力支持。https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0
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