日期：
2023-03-08 23:02:16
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2023年3月2日，山东大学于晓-孙金鹏 教授研究团队，联合浙江大学医学院、良渚实验室张岩 研究员团队以及山东大学第二医院冯世庆 教授团队在Scienc e“Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor ”（双键的识别引起脂肪酸受体偏好性信号转导） 。研究团队利用冷冻电镜解析了在4种脂肪酸配体（EPA, LA, 9-HSA, OA）和小分子激动剂TUG891激活下的GPR120-Gi /Giq 复合物高分辨率三维结构（图1）。通过系统药理学分析发现，这些脂肪酸，尤其是不同位置具有双键的脂肪酸对GPR120下游各信号通路具有不同的偏好性，且只有ω-3脂肪酸具有Gs 活力。 研究团队通过进一步分析，提出了GPR120的芳香族氨基酸识别不饱和脂肪酸双键的机制，并使用了生物化学与计算生物学等多种方法进行了详细的探究。 尤其是通过比对GPR120结合不同脂肪酸分子的复合物结构，发现GPR120的配体口袋内共有9个芳香族氨基酸参与了不同位置双键的特异性识别。通过对比GPR120偶联不同G蛋白亚型复合物结构，发现了影响GPR120下游信号通路偏好性的氨基酸以及潜在的途径，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以与不饱和脂肪酸双键形成π:π 相互作用并通过识别不饱和脂肪酸特定位置的双键将特异信号转导至不同下游信号通路从而发挥不同的生理功能。此外，研究还发现TUG891选择性识别GPR120的结构基础以及GPR120的疾病相关SNP位点的结构基础。 研究团队的发现揭开了GPR120芳香氨基酸选择性识别不饱和脂肪酸不同位置的双键来响应下游不同效应器发挥众多功能的神秘面纱，具有里程碑的意义，为推动开发精准靶向GPR120的新型高效不饱和脂肪酸类药物提供了理论依据和结构基础，同时为糖尿病、肥胖以及炎症等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。 图1：GPR120-Gi /Giq 复合体及配体电子密度 浙江大学毛春友研究员、博士研究生秦娇，山东大学肖鹏教授、博士研究生陶晓娜、张超和山东大学齐鲁医院博士后贺庆涛博士为本文共同第一作者；山东大学孙金鹏教授、浙江大学张岩教授、山东大学于晓教授和山东大学第二医院冯世庆教授为文章共同通讯作者。贺庆涛博士由山东大学的孙金鹏教授，冯世庆教授和于晓教授共同指导。 值关注的是，孙金鹏教授和于晓教授 不仅是科研上的合作伙伴，在生活中还是一对相濡以沫的夫妻 。除了这篇science 3年不到， 这对教授夫妻两人已联合发表了3篇Nature 孙金鹏教授 在美国杜克大学曾师从诺贝尔化学奖获得者、GPCR领域奠基人Robert J Lefkowitz教授从事数年蛋白结构、信号转导及药物发现的博士后研究，并在独立工作后受Lefkowitz教授的邀请返回访学一年半，这两段经历以及与导师的学习和讨论让他对GPCR领域有了开阔的和极具前瞻性的眼光。
于晓教授 开展代谢类受体研究已有20多年，博士期间在中科院神经所和北京大学就做了大量关于胰岛beta细胞分泌机制的工作，在美国又从事与糖尿病相关的博士后研究，有着深厚的研究基础。
2020年7月，两人以共同第一作者和共同通讯作者在 Nature 首次发文 ，题为“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition” 的研究论文该成果是对胆汁酸受体对两性荷尔蒙特别的识别机制以及GPCR领域新机制的全新探索。山东大学为第一作者单位 。 2022年4月13日，山东大学 基础医学院孙金鹏 和于晓 教授团队在Nature “Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs” 和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4” 为题，背靠背发表两篇 关于粘附类G蛋白偶联受体（adhesion GPCR，aGPCR）的研究成果，阐明aGPCR自激活及对机械力感知的机制，提出aGPCR激活的“手指模型”并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案。两项成果的第一作者单位均为山东大学 。 第一项研究成果由山东大学基础医学院、高等医学研究院孙金鹏教授主导 ，联合中科院上海药物所徐华强教授及德国Rudolf Schönheimer研究所Ines Liebscher教授团队共同完成。山东大学基础医学院为第一作者单位 ，孙金鹏教授、徐华强研究员和Ines Liebscher教授为论文的共同通讯作者，基础医学院博士研究生平玉奇，肖鹏教授，杨帆教授，博士研究生赵儒嘉、郭盛超、严旭和吴襄为论文的共同第一作者。第二项研究工作由于晓教授与孙金鹏教授团队共同主导 ，联合国家蛋白质中心孔亮亮课题组、西安交通大学张磊教授团队完成，孙金鹏教授、于晓教授、孔亮亮和张磊教授为共同通讯作者，山东大学第二医院为第一作者单位 ，肖鹏教授，郭盛超，基础医学院博士研究生文鑫、贺庆涛、林慧、黄深明，西安交通大学张磊教授团队博士研究生缑璐为论文的共同第一作者。“我们认为实验室有一半的功能或者成绩是培养人 的。” 作为导师，于晓和孙金鹏将“传道 ”作为最终目标，不仅是要教给学生们技术层面的方法，还要教给学生为什么做科研，如何做科研，希望能对他们终生受益。要教育学生，自己首先要做表率 。因此，于晓和孙金鹏一向以高标准去要求自身，潜移默化地影响学生们。他们总是最早来到实验室，在实验室投入许多时间，进行忙碌而高效的实验工作，这让实验室的学生们也更受到鼓舞。在每周组会上，他们会及时察觉学生是否遇到了难跨过的坎，关注到每个学生的实验进展和问题，从更广泛全面的角度一起讨论如何克服这些问题，明确和调整实验方案，把握学生进步的程度。同时， 孙金鹏和于晓也会特别注重培养学生对科研严谨的态度。 “比如做实验一定要设置正对照和负对照，避免带来假象；而且要多备几个方案，采用最佳方法；实验开始前一定仔细核对实验材料，每一步都避免出错；快成功时一定要想这个地球上肯定有其他人在做着和你同样的工作；一个人走得快，一群人走得远。大家要齐心协力开展合作……”这种严谨态度也是他们自身做科研的信念和原则。实验室团队学生各有不同，两位老师都采用“因材施教 ”的培养方式，根据学生的具体情况制定他们的发展计划，让每个学生都能找到自己的发展方向，拥有更坚定的目标。这样的培养方式也让实验室团队更加团结积极，是学生口中“向着太阳生长的实验室”。 目前，在山东大学，师从一位科研导师开展学术研究不再是研究生的“专利”，本科教育中，学生凭借“专业导师学业指导、成长导师助力结对、朋辈导师互助帮扶”的本科生全员导师制，也能早进实验室，早进课题，早进团队，早接触科研。 空间科学与物理学院2019级本科生袁小清 就是山东大学本科生全员导师制的“受益者”之一。刚进校门，她便开始在导师的带领下每周参加科研组会，汇报自己负责的课题进展，并对科研方法进行交流和分享。大一下学期，袁小清作为队长申报了第十五届科研立项，并成功申报为国家级项目，相关论文在今年一月发表于SCI期刊ASC Omega 。“本科阶段就参与科研创新，这将成为我一生的财富。”微电子学院2018级本科生孙渊博 感慨道。大二初，他加入了学院时彦朋导师的课题组从事太赫兹工程器件的研究工作。在导师和师兄师姐的帮助下，他在大三以第一作者在SCI期刊发表封面文章，以第二作者在SCI期刊AIP Advances发表文章一篇 。如今，在山大浓郁科研氛围中浸润四年的孙渊博已成功保研至北京大学 ，继续追逐科研梦想。 加强学生科研能力培养、提高学生创新意识和创新能力，是山东大学培养创新型人才的举措之一。近年来，山东大学以本为本，构建了“拔尖教育、通识教育、创新创业教育”三位一体的本科教育体系，走出了一条山大特色的本科教育之路。 作为生活上的伉俪，于晓和孙金鹏总是彼此支持和帮助，科研不仅是双方共同的事业，也是生活的一部分 。他们都在一起完成了本科教育，又均在牛立文-滕脉坤蛋白质晶体学实验室完成毕业设计，不仅打下了扎实的结构生物学和生物化学基础，也让他们在共同的科研追求中发现了彼此。如今，两人每天中午在趵突泉校区的校园里散步时，常常一起讨论科学问题，交流想法，有新想法新发现时也彼此交流，工作上也更加默契。在孙金鹏眼里，于晓教授特别有耐心，性格温和，善于与学生沟通，能做通学生的思想工作，而且在科学问题的把握上一般都能找出一些重要的、自己容易忽略的问题，由她指导的文章录用情况都不错；“而且唱歌特别好”，孙金鹏笑着补充。而于晓认为孙金鹏教授看问题有自己独特的见解，思维很活跃，很有创造力和执行力，能很幽默地与学生交流，也能照顾别人的感受，替别人着想。两人既互补又促进，成为了彼此的坚实后盾。 山东大学基础医学院教授、副院长、博士生导师，国家自然科学优秀青年基金获得者、教育部新世纪优秀人才、齐鲁青年学者、泰山学者青年专家。研究方向主要为糖尿病的分子机制研究，联合酶学、膜片钳电生理、细胞钙成像、蛋白结构等多种手段，尤其关注胰岛中细胞环路和转分化，以及膜受体在其中所起的作用。 山东大学基础医学院教授、生物化学与分子生物学系主任、博士生导师，国家杰出青年基金获得者、齐鲁青年学者。实验室目前的研究主要是应用多种生物医学方法，包括分子生物学技术,化学生物学与结构生物学方法,结合细胞实验和动物模型,对占临床处方药约三分之一的重要靶点蛋白，包括蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）和G蛋白偶联受体（GPCR）的结构与功能进行研究，并进一步进行药靶评估、药物筛选、疾病相关的基因突变的功能性鉴定。 阮雄中：重庆医科大学校长助理，重庆医科大学脂质研究中心 （教育部、重庆市重点实验室） 主任，首席科学家。 鱼油富含ω-3不饱和脂肪酸EPA(二十碳五烯酸）和DHA(二十二碳六烯酸），作为保健品多年来一直被认为有预防心血管疾病，高甘油三酯血症，肿瘤，和免疫炎症性疾病的作用。ω-3不饱和脂肪酸在预防心血管疾病中应用历史较长，但是前期研究间的结论差异较大。最近的OMEMI研究表明1.8g/天ω-3不饱和脂肪酸（EPA/DHA）并不能减少近期老年急性梗死幸存者的心脏事件，但REDUCE IT研究却证实了大剂量高纯度EPA 4g/天，能进一步大幅度降低心血管主要终点事件。这使得Omega-3脂肪酸究竟是否能降低心血管主要终点事件变得扑朔迷离。 为什么鱼油的临床研究会出现如此大的差别呢？其中最主要的原因之一剂量问题：如果每天摄入的鱼油剂量不够，就起不到有效的心血管保护作用；第二是纯度问题：大剂量鱼油（2 - 4克/天）如果纯度不够，大剂量的摄入面临着可能的杂质（如重金属污染）的副作用，甚至存在潜在诱发新发房颤的风险。因此急需要研发一种鱼油类似物，可以低浓度高亲和力激动鱼油受体和下游信号通路，从而达到有效的心血管保护和降低血脂等作用。尽管已有的研究标明鱼油中的不饱和脂肪酸通过激活膜受体GPR120起到抗炎和改善代谢的作用，但天然ω-3不饱和脂肪酸（EPA/DHA）如何与GPR120相互作用？这一过程并不清楚。更让人感兴趣的是，饱和与不饱和脂肪酸都能够激活 GPR120，但为什么只有不饱和脂肪酸对新陈代谢有益？这些现象提示同一GPR120 受体与饱和/不饱和脂肪酸结合，可能会激活不同的下游信号通路。要回答这些问题，就必须要弄清鱼油与GPR120受体精确的相互作用模式及其下游信号通路激活机制。 令人振奋的是，GPCR药理学专家孙金鹏教授，联合内分泌代谢专家于晓教授，GPCR结构药理学专家张岩教授和骨代谢专家冯世庆教授等最近Science发表的这篇文章运用详细的药理学和细胞生物学表征，结合冷冻电镜结构生物学和计算生物学等研究手段，系统解析了鱼油受体GPR120结构，分析了GPR120识别不饱和脂肪酸双键的机制，并发现特定位置的芳香族氨基酸阵列对不饱和双键的识别会引起下游不同的信号转导。通过分析ω-3不饱和脂肪酸或合成化合物TUG891刺激的GPR120的G蛋白和阻滞素活性，发现这些脂肪酸和合成化合物表现出不同的偏好性信号特性，只有有益的ω-3不饱和脂肪酸（EPA/DHA）能够激活Gs信号。这些重大发现解决了该领域多年来的一个困惑，为下一步开发靶向GPR120的特异性小分子药物（特异的鱼油类似物）奠定了理论上和方法上的基础。 由于鱼油的心血管保护作用与人种和遗传背景相关，有报到亚洲人更容易从鱼油治疗中受益。因此这个重大发现，对于发现针对中国人群的GPR120受体的激动剂/小分子药物，降低我国人民心血管疾病风险，促进“健康中国”战略有重要意义。 自由脂肪酸可以作为营养物质提供能量，也可以作为信号分子调控生命活动。鱼油中富含ω-3脂肪酸，具有抗炎和预防代谢性疾病/心血管疾病的功效。早期的研究提示GPR120是ω-3脂肪酸的功能性受体，但ω-3脂肪酸结合并调控GPR120的具体分子机制并不清楚；GPR120在不同细胞里偶联不同的下游信号分子（Gs、Gi、Gq和β-arrestins）介导不同的生物学效应，但是GPR120选择性激活下游信号分子的分子机制还不清楚；饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸均可激活GPR120，但只有特定不饱和脂肪酸激活GPR120，才具有抗炎和预防代谢性疾病的功效，其具体分子机制也不清楚。针对这些重要的科学问题，山东大学孙金鹏教授、冯世庆教授、于晓教授与浙江大学张岩教授团队通力合作，解析了不同脂肪酸与GPR120-G蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，揭开了不同脂肪酸结合GPR120受体激活G蛋白的神秘面纱，结合系统药理学分析、计算生物学和细胞功能实验，阐明了GPR120受体内的芳香族氨基酸可以通过Π-Π作用识别脂肪酸不同位置的双键，进而影响GPR120结合不同的下游信号分子。这些重要成果不仅是理论上的重大突破，也为开发针对GPR120的药物或保健品提供了坚实基础。 孙金鹏和于晓教授团队在Nature背靠背发表文章阐明粘附类GPCR自激活及对力的感知机制，并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案 于晓 孙金鹏：揭示GPCR奥秘，做学生的科研引路人 Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4 Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor 来源 ：未名人才、山东大学宣传部，山大人、iNature