常言道：“运动好比灵芝草，何苦去把仙方找”。近年来，越来越多的医学证据表明：定期适量的运动可以为全身各个组织和器官带来益处，并且可以有效预防各类疾病 。反之，缺乏运动会增加心脑血管及其他各类疾病的患病风险。因此，了解运动与健康之间的协同机制有利于我们提升生命质量。然而，在分子层面我们对于运动是如何影响人类健康还知之甚少。近年来的研究发现，运动后的血浆含有一些能促进健康的“运动因子”。 例如，将运动后的小鼠血浆注射到缺乏运动的小鼠体内能降低炎症、改善认知功能【1,2】；将运动后的实验狗血浆注射到久坐的实验狗体内能降低血糖【3】。虽然目前学界已经鉴定出一些“运动因子”，但是这些研究通常聚焦在单一因子（例如白介素六）和单一细胞类型（例如肌细胞）。很少有研究能系统地鉴定出整个生物体内的“运动因子”，尤其是蛋白质类别的“运动因子”。因此，我们急需一个系统性研究来深入探究运动血浆的奥秘。2023年5月3日，来自美国斯坦福大学ChEM-H研究所的Jonathan Z. Long团队和Carolyn R. Bertozzi团队合作在Cell Metabolism杂志上发表了题为：Organism-wide cell type-specific secretome mapping of exercise training in mice 的研究论文。该工作利用Long实验室自主开发的一项高时空分辨率的分泌蛋白组标记及分析技术【4】（详见BioArt报道：Nat Chem Biol | 魏伟等开发活体内分析特定细胞类型的分泌蛋白组技术，图一），详细的分析了小鼠体内21种不同类别的细胞在运动刺激下分泌的血浆蛋白的变化。此外，该研究发现在运动导致的乳酸堆积的刺激下，肝细胞会特异分泌出两个血浆蛋白CES2A和CES2C。这两个蛋白具有抗肥胖、缓解糖尿病症状以及提升运动表现的功能。图一：基于生物素连接酶TurboID的分泌蛋白组标记原理示意图作者首先构建了一个条件性表达的TurboID腺病毒相关病毒载体，然后将其注射到目前已有的各种Cre老鼠品系来实现细胞特异性TurboID表达。这些小鼠随后接受了每天一次、为期一周的跑步训练。最后，带有生物素修饰的血浆蛋白被免疫纯化出来并由鸟枪法蛋白质组学技术得到鉴定。作者发现在21种不同种类的细胞中，有多达256对细胞-分泌蛋白的血浆丰度在运动刺激后发生显著改变。这个结果说明在运动刺激下，全身大量细胞的分泌蛋白组或多或少都会发生变化。在这些受到运动调控的蛋白中，是否存在能改善机体代谢的分子呢？鉴于肝在机体代谢中的重要作用，作者聚焦于肝细胞的分泌蛋白组并发现两个定位于细胞内质网的蛋白CES2A和CES2C在运动刺激后的分泌量显著增加。基于一系列体内与体外的生化实验，作者发现运动后血浆中乳酸含量显著上升，经由乳酸转运体被肝细胞摄取，从而导致CES2蛋白的分泌增加。乳酸在肝细胞内如何刺激CES2蛋白从内质网释放到细胞外尚不明确。为了探究分泌到血浆内的CES2A和CES2C蛋白的潜在功能，作者构建了两个腺病毒相关病毒载体以便在小鼠肝细胞中特异性表达分泌型的CES2A和CES2C蛋白。这两个血浆蛋白功能包括：降低肥胖小鼠体重，改善葡糖糖代谢，增加胰岛素灵敏度，以及增加小鼠跑步时间与距离。总而言之，利用Long实验室前期开发的蛋白分泌组标记与分析技术，该文章详细的探究了小鼠体内21种不同类型细胞对于运动刺激的响应。作者发现在运动导致的乳酸堆积的刺激下，肝细胞特异性分泌两个血浆蛋白，其具有抗肥胖、缓解糖尿病症状以及提升运动表现的功能。该工作由Jonathan Z. Long实验室博士研究生魏伟和博士后吕旭超以及Carolyn. R. Bertozzi实验室博士后Nick. M. Riley共同完成，为本文的共同第一作者，Jonathan Z. Long教授为本文的通讯作者。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.0111. Horowitz, A.M., Fan, X., Bieri, G., Smith, L.K., Sanchez-Diaz, C.I., Schroer, A.B., Gontier, G., Casaletto, K.B., Kramer, J.H., Williams, K.E., and Villeda, S.A. (2020). Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science 369, 167-173. 10.1126/science.aaw2622.
2. De Miguel, Z., Khoury, N., Betley, M.J., Lehallier, B., Willoughby, D., Olsson, N., Yang, A.C., Hahn, O., Lu, N., Vest, R.T., et al. (2021). Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin. Nature 600, 494-499. 10.1038/s41586-021-04183-x.
3. GOLDSTEIN, M.S. (1961). Humoral nature of the hypoglycemic factor of muscular work. Diabetes 10, 232-234. 10.2337/diab.10.3.232.
4. Wei, W., Riley, N.M., Yang, A.C., Kim, J.T., Terrell, S.M., Li, V.L., Garcia-Contreras, M., Bertozzi, C.R., and Long, J.Z. (2021). Cell type-selective secretome profiling in vivo. Nat Chem Biol 17, 326-334. 10.1038/s41589-020-00698-y.
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