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Cell︱旧药改造或成有效口服抗结核新药

日期： 来源：BioArt收集编辑：咸姐

撰文 | 咸姐


结核病 (TB) 是一种由结核分枝杆菌 (Mtb) 引起的呼吸道传染病，在新冠大流行之前，TB是全球传染病致死的主要原因。随着耐多药结核病 (MDR-TB) 和广泛耐药结核病 (XDR-TB) 的日益增加，新型抗TB药物的研发及新的治疗方案的研究成为当务之急。毫无疑问，理想的方案应该结合普适性和有效性，并尽可能缩短治疗时间，同时要有良好的耐受性和安全性，并可以口服。然而，目前进入临床试验的TB治疗方案中的耐药性较小的新药只有三种【1】。值得一提的是，有临床前模型数据显示，药物联用时，核糖体抑制剂有可能缩短TB治愈时间。大环内酯类抗生素就是一类细菌核糖体抑制剂，可通过阻断核糖体的多肽出口通道来阻止蛋白质生物合成，是治疗许多细菌感染的基础药物，但它们却对TB无效，因为大环内酯类抗生素可诱导Mtb的erm37基因的表达，该基因编码一种甲基转移酶，主要在A2058位点甲基化Mtb的核糖体【2】。尽管克拉霉素（clarithromycin）偶尔被用于高抗药性TB的补救方案，但它从未在临床环境或临床前模型中显示出对结核病的显著疗效，而且14元环大环内酯类药物的化学优化也未取得成功【3】。

2023年2月23日，来自美国德克萨斯农工大学的James C. Sacchettini团队在Cell上在线发表题为 Discovery of natural-product-derived sequanamycins as potent oral anti-tuberculosis agents 的文章，重新“捡起”一类被遗忘的发现已久的被称为“sequanamycin”的大环内酯类化合物，证实其独特的结合特性使其可以克服Mtb固有的大环内酯类耐药性。同时，通过药物化学对sequanamycin进行优化获得新的衍生物SEQ-9，证明其对各种结核分枝杆菌菌株 (包括耐药菌株) 的强大有效活性，从而为TB临床研究提供了新的候选药物和治疗方案。


sequanamycin A (SEQ-503) 发现于1969年，是由放线菌目伪诺卡氏菌科的白色异库茨涅尔氏菌 (Allokutzneria albata) 产生的一种天然的14元环红霉素家族大环内酯。与大多数大环内酯类抗生素相比，SEQ-503对Mtb的最低抑菌浓度（MIC）更低（为1.4mM）。与红霉素一样，sequanamycin家族的成员也结合在核糖体的同一个口袋里，但是SEQ-503在结构上与其他14元大环内酯不同。这些都显示了SEQ-503作为抗结核药物的潜力，但其也存在着很多限制。首先，SEQ-503在酸性介质中不稳定，因此不适合作为口服药物；此外，SEQ-503在人肝微粒体中代谢不稳定，67%的化合物可在20分钟内体外代谢。

为了克服上述困难，本文研究人员进行了药物化学研究，经过一系列的化学优化，最终得到衍生物SEQ-9，其表现出良好的吸收、分布、代谢和消除 (ADME) 特性。在酸性条件下（pH2.0），SEQ-9的半衰期从SEQ-503的30 min增加到48小时，意味着其适于口服；同时，SEQ-9在人类、小鼠和大鼠微粒体中的代谢负担明显降低，而且不存在细胞色素3A4抑制活性，可用于联合治疗。此外，SEQ-9还具有合理的体外安全界限。

随后，研究人员测试了SEQ-9对甲基化核糖体的活性。结果显示，尽管添加了甲基化核糖体，SEQ-9在无细胞蛋白质合成试验中仍保持其效力，而其他大环内酯类药物如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的IC50值都增加了100倍。进一步实验发现，尽管结构特征存在差异，但sequanamycin和红霉素一样，也会触发Mtb的erm37表达（该表达与程序化核糖体停滞或WhiB7的诱导有关），然而与其他大环内酯不同，sequanamycin避免了Mtb中erm37表达介导的自诱导耐药。为了评估对SEQ-9的耐药频率，并确认靶向活性，研究人员分离了对SEQ-9耐药的自发Mtb突变体，发现SEQ-9对Mtb H37Rv菌株的耐药突变频率接近10-8，测定值为4×MIC，这与其他几种TB药物和其他药物的疗效相当。为了更好地理解sequanamycin克服Mtb核糖体上A2058甲基化耐药性的机制，研究人员进行了冷冻电镜，获得了与SEQ-9结合的A2058甲基化Mtb核糖体的结构、以及与SEQ-9结合的未甲基化Mtb核糖体的结构，分析比对结果表明，sequanamycin对甲基化核糖体保持效力的分子基础是由于A2058的甲基化N6的轻微重新定位，该甲基化N6通常与所有其他大环内酯类抗生素中发现的脱氧糖胺的二甲基有空间重叠，而Sequanamycin缺乏此庞大的二甲基基团，加上A2058的N6位置略有不同，就使得sequanamycin大环内酯与口袋结合而不会显著丧失亲和力。

最后，研究人员对SEQ-9的治疗效果进行了评估，结果显示，SEQ-9对多种结核分枝杆菌菌株表现出强大的抗菌活性，而且SEQ-9对不同Mtb临床分离株和对单个一线或二线TB药物耐药菌株的MIC值相似，此外SEQ-9在缺氧条件下也表现出对非复制Mtb的活性。基于药代动力学 (PK) 研究显示的每日一次给药的潜在疗效，研究人员在急性和慢性TB小鼠模型中评估了SEQ-9的疗效。在多项疗效研究中，SEQ-9单药治疗数据清楚地显示了剂量依赖性以及对急性小鼠感染模型的净抑菌作用和对慢性小鼠感染模型的净杀菌作用。进一步地评估显示，SEQ-9在药物联合治疗中对小鼠TB的疗效也具有显著贡献。

综上所述，Sequanamycin A是一种天然存在的大环内酯，在20世纪60年代作为一种潜在的TB治疗方法引起了人们的极大兴趣，但从未被完全开发出来。而如今对新型抗生素的需求重新唤起了本文研究人员对这种化合物作为Mtb特异性药物的兴趣。通过一系列合理化修饰，研究人员优化获得了SEQ-9，其不仅显示了对多种Mtb菌株的强大体外活性，其对单个一线或二线药物耐药的Mtb也有效，从而显示了其作为新型抗TB药物的巨大潜力。



原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.043


制版人：十一



参考文献


1. The Working Group of New TB Drugs Global TB New Drug Pipeline.

2. Andini, N., and Nash, K.A. (2006). Intrinsic macrolide resistance of the Mycobacterium tuberculosis complex is inducible. Antimicrob. Agents Chemother. 50, 2560–2562.

3. Falzari, K., Zhu, Z., Pan, D., Liu, H., Hongmanee, P., and Franzblau, S.G.(2005). In vitro and in vivo activities of macrolide derivatives against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 49, 1447–1454.

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