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碳碳双键和单键广泛存在于自然界中。碳碳双键与单键相比，双键的键长更短、键能更大并有 sp2 杂化，这形成了π键并使得所有原子排列在同一平面上，而π 平面的存在使双键的结构比柔和的单键更加刚性。同时，具有双键的分子与单键相比会显示出不同的生物学功能。双键在自然界中普遍存在，脂肪酸就是一个很好的例子。脂肪酸不仅是动物的重要膳食来源和细胞的重要结构成分，它还具有调控受体信号传导、基因表达以及在各种生理条件下调节全身能量稳态的功能。含有碳碳双键的脂肪酸被称为不饱和脂肪酸，双键所在位置的不同也使得不饱和脂肪酸的形式不同，决定了不饱和脂肪酸的多样性。
根据双键距离脂肪酸C端的位置，不饱和脂肪酸又分为ω-3，ω-6，ω-9脂肪酸。不饱和脂肪酸相对于饱和脂肪酸对生理功能的实现贡献更大。例如，鱼油中的主要成分就是三种ω-3脂肪酸，二十二碳六烯酸（DHA）, 二十碳五烯酸（EPA）和α-亚麻酸（ALA）。其中，DHA是构成胎儿脑组织的重要成分之一，对于脑细胞的发育起重要作用；EPA可以帮助降低体内胆固醇和甘油三酯的含量，起到促进饱和脂肪酸代谢以及疏导清理心脏血管的作用，但是饱和脂肪酸的摄入会增加心血管疾病的患病风险。
能够被脂肪酸及其衍生物激活的受体称为脂肪酸受体。GPR120（FFAR4）是脂肪酸受体家族成员之一，可识别长链脂肪酸，包括鱼油成分中的ω-3脂肪酸、亚油酸（LA）以及油酸（OA）等常见脂肪酸。GPR120被激活后可以偶联多个下游的不同效应器分子，包括Gq、Gs、Gi 和 β-arrestin。
前期研究表明，GPR120可通过其下游Gq信号通路促进GLP1的分泌，进而促进胰岛素分泌，达到降血糖的目的；通过Gi信号通路促进胰岛素以及抑制胃饥饿素的释放；纤毛中的GPR120可以通过其下游Gs信号通路控制脂肪的形成；还可通过介导β-arrestin2信号通路发挥抗炎作用。尽管GPR120识别不同脂肪酸在包括抗炎作用、提高胰岛素敏感性、促进GLP-1的分泌、控制脂肪的形成以及骨的分化等生理过程中作用被广泛研究。但是GPR120是如何识别脂肪酸特定位置的双键，又是通过怎样的机制识别单双键并将信号转导至下游不同效应器，这些关键科学问题并不清楚。探究脂肪酸受体如何识别不同的不饱和脂肪酸类型，并产生具体的信号功能，成为亟需解决的脂肪酸信号转导和代谢的重要科学问题。
2023年3月2日，山东大学于晓-孙金鹏教授研究团队，联合浙江大学医学院、良渚实验室张岩研究员团队以及山东大学第二医院冯世庆教授团队在Science 杂志在线发表了最新的研究成果 “Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor”（双键的识别引起脂肪酸受体偏好性信号转导）。研究团队利用冷冻电镜解析了在4种脂肪酸配体（EPA, LA, 9-HSA, OA）和小分子激动剂TUG891激活下的GPR120-Gi/Giq复合物高分辨率三维结构（图1）。通过系统药理学分析发现，这些脂肪酸，尤其是不同位置具有双键的脂肪酸对GPR120下游各信号通路具有不同的偏好性，且只有ω-3脂肪酸具有Gs活力。
进一步分析提出了GPR120的芳香族氨基酸识别不饱和脂肪酸双键的机制，并使用了生物化学与计算生物学等多种方法进行了详细的探究。尤其是通过比对GPR120结合不同脂肪酸分子的复合物结构，发现GPR120的配体口袋内共有9个芳香族氨基酸参与了不同位置双键的特异性识别。通过对比GPR120偶联不同G蛋白亚型复合物结构，发现了影响GPR120下游信号通路偏好性的氨基酸以及潜在的途径，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以与不饱和脂肪酸双键形成π:π 相互作用并通过识别不饱和脂肪酸特定位置的双键将特异信号转导至不同下游信号通路从而发挥不同的生理功能。此外，研究还发现TUG891选择性识别GPR120的结构基础以及GPR120的疾病相关SNP位点的结构基础。
研究团队的发现揭开了GPR120芳香氨基酸选择性识别不饱和脂肪酸不同位置的双键来响应下游不同效应器发挥众多功能的神秘面纱，具有里程碑的意义，为推动开发精准靶向GPR120的新型高效不饱和脂肪酸类药物提供了理论依据和结构基础，同时为糖尿病、肥胖以及炎症等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。
图1：GPR120-Gi/Giq 复合体及配体电子密度
浙江大学毛春友研究员、博士研究生秦娇，山东大学肖鹏教授、博士研究生陶晓娜、张超和山东大学齐鲁医院博士后贺庆涛博士为本文共同第一作者；山东大学孙金鹏教授、浙江大学张岩教授、山东大学于晓教授和山东大学第二医院冯世庆教授为文章共同通讯作者。贺庆涛博士由山东大学的孙金鹏教授，冯世庆教授和于晓教授共同指导。
专家点评
阮雄中：重庆医科大学校长助理，重庆医科大学脂质研究中心 （教育部、重庆市重点实验室） 主任，首席科学家。
鱼油富含ω-3不饱和脂肪酸EPA(二十碳五烯酸）和DHA(二十二碳六烯酸），作为保健品多年来一直被认为有预防心血管疾病，高甘油三酯血症，肿瘤，和免疫炎症性疾病的作用。ω-3不饱和脂肪酸在预防心血管疾病中应用历史较长，但是前期研究间的结论差异较大。最近的OMEMI研究表明1.8g/天ω-3不饱和脂肪酸（EPA/DHA）并不能减少近期老年急性梗死幸存者的心脏事件，但REDUCE IT研究却证实了大剂量高纯度EPA 4g/天，能进一步大幅度降低心血管主要终点事件。这使得Omega-3脂肪酸究竟是否能降低心血管主要终点事件变得扑朔迷离。
为什么鱼油的临床研究会出现如此大的差别呢？其中最主要的原因之一剂量问题：如果每天摄入的鱼油剂量不够，就起不到有效的心血管保护作用；第二是纯度问题：大剂量鱼油（2 - 4克/天）如果纯度不够，大剂量的摄入面临着可能的杂质（如重金属污染）的副作用，甚至存在潜在诱发新发房颤的风险。因此急需要研发一种鱼油类似物，可以低浓度高亲和力激动鱼油受体和下游信号通路，从而达到有效的心血管保护和降低血脂等作用。尽管已有的研究标明鱼油中的不饱和脂肪酸通过激活膜受体GPR120起到抗炎和改善代谢的作用，但天然ω-3不饱和脂肪酸（EPA/DHA）如何与GPR120相互作用？这一过程并不清楚。更让人感兴趣的是，饱和与不饱和脂肪酸都能够激活 GPR120，但为什么只有不饱和脂肪酸对新陈代谢有益？这些现象提示同一GPR120 受体与饱和/不饱和脂肪酸结合，可能会激活不同的下游信号通路。要回答这些问题，就必须要弄清鱼油与GPR120受体精确的相互作用模式及其下游信号通路激活机制。
令人振奋的是，GPCR药理学专家孙金鹏教授，联合内分泌代谢专家于晓教授，GPCR结构药理学专家张岩教授和骨代谢专家冯世庆教授等最近Science发表的这篇文章运用详细的药理学和细胞生物学表征，结合冷冻电镜结构生物学和计算生物学等研究手段，系统解析了鱼油受体GPR120结构，分析了GPR120识别不饱和脂肪酸双键的机制，并发现特定位置的芳香族氨基酸阵列对不饱和双键的识别会引起下游不同的信号转导。通过分析ω-3不饱和脂肪酸或合成化合物TUG891刺激的GPR120的G蛋白和阻滞素活性，发现这些脂肪酸和合成化合物表现出不同的偏好性信号特性，只有有益的ω-3不饱和脂肪酸（EPA/DHA）能够激活Gs信号。这些重大发现解决了该领域多年来的一个困惑，为下一步开发靶向GPR120的特异性小分子药物（特异的鱼油类似物）奠定了理论上和方法上的基础。
由于鱼油的心血管保护作用与人种和遗传背景相关，有报到亚洲人更容易从鱼油治疗中受益。因此这个重大发现，对于发现针对中国人群的GPR120受体的激动剂/小分子药物，降低我国人民心血管疾病风险，促进“健康中国”战略有重要意义。
陈政：哈尔滨工业大学生命科学中心研究员
自由脂肪酸可以作为营养物质提供能量，也可以作为信号分子调控生命活动。鱼油中富含ω-3脂肪酸，具有抗炎和预防代谢性疾病/心血管疾病的功效。早期的研究提示GPR120是ω-3脂肪酸的功能性受体，但ω-3脂肪酸结合并调控GPR120的具体分子机制并不清楚；GPR120在不同细胞里偶联不同的下游信号分子（Gs、Gi、Gq和β-arrestins）介导不同的生物学效应，但是GPR120选择性激活下游信号分子的分子机制还不清楚；饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸均可激活GPR120，但只有特定不饱和脂肪酸激活GPR120，才具有抗炎和预防代谢性疾病的功效，其具体分子机制也不清楚。针对这些重要的科学问题，山东大学孙金鹏教授、冯世庆教授、于晓教授与浙江大学张岩教授团队通力合作，解析了不同脂肪酸与GPR120-G蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，揭开了不同脂肪酸结合GPR120受体激活G蛋白的神秘面纱，结合系统药理学分析、计算生物学和细胞功能实验，阐明了GPR120受体内的芳香族氨基酸可以通过Π-Π作用识别脂肪酸不同位置的双键，进而影响GPR120结合不同的下游信号分子。这些重要成果不仅是理论上的重大突破，也为开发针对GPR120的药物或保健品提供了坚实基础。
另外，2022年4月13日，山东大学基础医学院孙金鹏和于晓教授团队在Nature 杂志分别以 “Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”为题，背靠背发表两篇关于粘附类G蛋白偶联受体（adhesion GPCR，aGPCR）的研究成果，阐明aGPCR自激活及对机械力感知的机制，提出aGPCR激活的“手指模型”并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案。两项成果的第一作者单位均为山东大学。
第二项研究工作由于晓教授与孙金鹏教授团队共同主导，联合国家蛋白质中心孔亮亮课题组、西安交通大学张磊教授团队完成，孙金鹏教授、于晓教授、孔亮亮和张磊教授为共同通讯作者，山东大学第二医院为第一作者单位，肖鹏教授，郭盛超，基础医学院博士研究生文鑫、贺庆涛、林慧、黄深明，西安交通大学张磊教授团队博士研究生缑璐为论文的共同第一作者。
孙金鹏教授在美国杜克大学曾师从诺贝尔化学奖获得者、GPCR领域奠基人Robert J Lefkowitz教授从事数年蛋白结构、信号转导及药物发现的博士后研究，并在独立工作后受Lefkowitz教授的邀请返回访学一年半，这两段经历以及与导师的学习和讨论让他对GPCR领域有了开阔的和极具前瞻性的眼光。
于晓教授开展代谢类受体研究已有20多年，博士期间在中科院神经所和北京大学就做了大量关于胰岛beta细胞分泌机制的工作，在美国又从事与糖尿病相关的博士后研究，有着深厚的研究基础。
于晓和学生们在一起
目前，在山东大学，师从一位科研导师开展学术研究不再是研究生的“专利”，本科教育中，学生凭借“专业导师学业指导、成长导师助力结对、朋辈导师互助帮扶”的本科生全员导师制，也能早进实验室，早进课题，早进团队，早接触科研。
“本科阶段就参与科研创新，这将成为我一生的财富。”微电子学院2018级本科生孙渊博感慨道。大二初，他加入了学院时彦朋导师的课题组从事太赫兹工程器件的研究工作。在导师和师兄师姐的帮助下，他在大三以第一作者在SCI期刊发表封面文章，以第二作者在SCI期刊AIP Advances发表文章一篇。如今，在山大浓郁科研氛围中浸润四年的孙渊博已成功保研至北京大学，继续追逐科研梦想。
加强学生科研能力培养、提高学生创新意识和创新能力，是山东大学培养创新型人才的举措之一。近年来，山东大学以本为本，构建了“拔尖教育、通识教育、创新创业教育”三位一体的本科教育体系，走出了一条山大特色的本科教育之路。
作为生活上的伉俪，于晓和孙金鹏总是彼此支持和帮助，科研不仅是双方共同的事业，也是生活的一部分。他们都在一起完成了本科教育，又均在牛立文-滕脉坤蛋白质晶体学实验室完成毕业设计，不仅打下了扎实的结构生物学和生物化学基础，也让他们在共同的科研追求中发现了彼此。
如今，两人每天中午在趵突泉校区的校园里散步时，常常一起讨论科学问题，交流想法，有新想法新发现时也彼此交流，工作上也更加默契。在孙金鹏眼里，于晓教授特别有耐心，性格温和，善于与学生沟通，能做通学生的思想工作，而且在科学问题的把握上一般都能找出一些重要的、自己容易忽略的问题，由她指导的文章录用情况都不错；“而且唱歌特别好”，孙金鹏笑着补充。而于晓认为孙金鹏教授看问题有自己独特的见解，思维很活跃，很有创造力和执行力，能很幽默地与学生交流，也能照顾别人的感受，替别人着想。两人既互补又促进，成为了彼此的坚实后盾。
于晓
山东大学基础医学院教授、副院长、博士生导师，国家自然科学优秀青年基金获得者、教育部新世纪优秀人才、齐鲁青年学者、泰山学者青年专家。研究方向主要为糖尿病的分子机制研究，联合酶学、膜片钳电生理、细胞钙成像、蛋白结构等多种手段，尤其关注胰岛中细胞环路和转分化，以及膜受体在其中所起的作用。
孙金鹏
山东大学基础医学院教授、生物化学与分子生物学系主任、博士生导师，国家杰出青年基金获得者、齐鲁青年学者。实验室目前的研究主要是应用多种生物医学方法，包括分子生物学技术,化学生物学与结构生物学方法,结合细胞实验和动物模型,对占临床处方药约三分之一的重要靶点蛋白，包括蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）和G蛋白偶联受体（GPCR）的结构与功能进行研究，并进一步进行药靶评估、药物筛选、疾病相关的基因突变的功能性鉴定。
孙金鹏和于晓教授团队在Nature背靠背发表文章阐明粘附类GPCR自激活及对力的感知机制，并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案 于晓 孙金鹏：揭示GPCR奥秘，做学生的科研引路人 百微山大|有一种爱情 Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4 Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor
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国自然专家简介
国自然专家一：T教授，博士生导师。先后主持973计划课题、国家自然科学基金重大研究计划课题等国家级重大项目。担任过多次基金项目的评审专家，将会以评审专家的角度来解析并回答上述的一系列问题，并且将与学员们采取现场互动的方式来授课，点评学员所写的标书存在的问题，赏析中标标书，让学员能在现场模拟撰写！自1998年来，年平均一对一辅导撰写国家自然科学基金60余份，平均中标率达50%以上。特别擅长评审的研究方向是：肠道微生物，代谢，中医药，药理，肿瘤，非编码RNA，免疫，衰老，脑神经科学等领域。
国自然专家二：
M教授，博士生导师。北京大学博士，斯坦福大学博士后，欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学，药理学等研究，在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇，IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目，经验丰富。
W教授，国内某高校教授，博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项，并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法，从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文，在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。
国自然专家四：
国内知名⾼校教授，博⼠⽣导师，曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年，主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究，拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇，总影响因⼦~200，累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦，申请发明专利4件，授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报，获得了业界的⼴泛关注和认可。
国自然专家五：
S教授，博士生导师，研究员，百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。
S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理（胚胎发育、精子发生、神经发育等）和病理过程（肿瘤发生、肥胖等）的分子机理，并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature，Nature Cell Biology，Science Translational Medicine，Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上，引用超过4000次。
国自然专家六：
H教授，博士生导师，主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项（首席科学家）、国家自然科学基金（5项）、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题，累计经费9600万元。发表论文72篇，其中SCI论文42篇，总影响因子323。以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文25篇，总影响因子186，4篇影响因子大于20。申请专利11项，其中5项已授权，国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部，承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。
国自然专家七：
Q教授，博士生导师，博士生导师，重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项，参与科技部重点研发计划2项，入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。
国自然专家八：
X教授，脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项），省部级课题2项；发表通讯作者SCI 论文5篇；获得中华医学会科研奖励1项；培养博士1人，硕士16人。疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项）。
国自然专家九：
L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。
国自然专家十：
中科院研究员，中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士，2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间，曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究，共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然，评审国自然经验丰富。
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