生命科学
Life science
2023年3月17日，武汉大学人民医院李艳、王高华和刘忠纯团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上以“Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females”为题发表研究论文。该论文报道了肠道菌在女性抑郁症方面的最新研究成果。武汉大学人民医院检验科李迪博士、孙婷硕士、童永清教授、乐娟硕士和姚钱硕士为论文共同第一作者。检验科李艳教授、精神科王高华教授和精神科刘忠纯教授为论文的共同通讯作者。
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图1 肠道菌表达3β-HSD导致抑郁样行为的机制
尽管有证据表明肠道菌可能参与了抑郁症的发病，但其具体机制还不明确。既往研究表明抑郁症患者的肠道菌群发生了改变，变形杆菌和放线菌增加，而这两种菌具有类固醇降解能力的细菌。而雌二醇是一种类固醇激素，它的降低与女性抑郁症的发生密切相关。那么抑郁症患者肠道菌群的雌二醇代谢能力是否异常？这种异常是否导致了抑郁症的发生发展？为了探究这些问题，本文研究团队利用体外降解实验来证明女性抑郁症患者的粪便菌群对雌二醇的降解能力。
为了进一步探究女性抑郁症患者肠道菌群的降解能力，以雌二醇为唯一碳源从女性抑郁症患者的粪便菌群中分离出了一株细菌Klebsiella aerogenes。体外实验表明该菌具有雌二醇降解能力。将K. aerogenes灌胃给小鼠后，小鼠血清雌二醇降低并出现了抑郁样行为。而用抗生素去除小鼠肠道中的K. aerogenes后，血清雌二醇水平恢复，抑郁样行为得到改善。
图2 K. aerogenes能降解雌二醇并使雌鼠出现抑郁样行为
K. aerogenes到底是如何通过降低血清睾酮导致抑郁样行为的呢？为了揭示这个问题，研究人员利用全基因组测序技术得到了K. aerogenes的全基因组，通过对全基因组分析，找到了可能的雌二醇降解酶3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）的序列。研究人员通过异源表达实验构建出了能够表达3β-HSD的重组大肠杆菌，该大肠杆菌在体外具有雌二醇降解能力，并且能通过灌胃使小鼠血清雌二醇降低并出现抑郁样行为。最后，研究人员发现女性抑郁症患者粪便菌群中3β-HSD序列的丰度高于健康对照组。
这项研究工作通过分离雌二醇降解菌，发现了肠道菌表达的3β-HSD能导致宿主血清雌二醇降低和抑郁样行为，阐明了肠道中的3β-HSD酶在女性抑郁症发病机制中的潜在作用，为临床女性抑郁症的预防和诊疗提供了理论依据和新的潜在治疗靶点。
该研究得到国家自然科学基金和武汉大学医学科学推进计划项目的资助支持。
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请李艳教授代表研究团队接受了专访，请她为大家进一步详细解读。
CellPress：
抑郁症的发病机制还不明确，肠道菌群可能参与了抑郁症的发病机制。目前有关肠道菌参与抑郁症发病机制的研究主要集中在哪些方面？主要挑战是什么？
李艳教授：
目前有关肠道菌参与抑郁症发病机制的研究大致有两方面，一方面是基于16srRNA测序和（或）宏基因组测序的肠道菌群与抑郁症有关机制的相关性研究，通过相关性分析找出与抑郁症有关系的肠道菌和（或）代谢产物，解释肠道菌在抑郁症发病机制中的作用；另一方面是通过探究肠道菌的代谢活动（也可以说是酶）引起的抑郁症相关分子结构的变化（例如γ-氨基丁酸、短链脂肪酸、多巴胺、5-羟色胺等），来解释肠道菌在抑郁症发病机制中的作用。
目前的挑战在于：前者容易找出与抑郁症相关的细菌或代谢物，但提供的证据难以证明与抑郁症有直接的因果关系；后者更容易证明与抑郁症有直接的因果关系，但难点在于能否成功的挖掘出相关酶或基因。
CellPress：
请问您在研究过程中遇到了哪些困难，又是如何克服的？
李艳教授：
通过对肠道菌进行全基因组测序，有机会发现参与抑郁症发病机制的酶及其核苷酸序列。但目前对全基因组序列的解读依赖于数据库的注释，这些数据库提供的信息有限，不能全面表达基因组的真实数据。本研究中，我们试图在全基因组中寻找可以降解雌二醇的酶基因序列，在这一过程中，我们遇到了基因所表达的酶没有活性的情况。为了解决这一问题，我们通过筛选同时探索了多条核苷酸序列所表达的酶活性，最终找到了可以降解雌二醇的酶基因序列。
CellPress：
您的团队未来在该领域有哪些进一步的研究计划？
李艳教授：
肠道菌群的基因信息远大于宿主，这些基因调控着丰富的代谢活动，他们通常涉及物质的合成和分解。通过研究发现特定肠道菌的全基因组序列，能为我们更进一步地了解抑郁症发病机制提供一条治疗靶点新思路。这是一个挑战，也是一个机遇。我们未来将继续关注抑郁症相关的肠道菌代谢活动在抑郁症发病机制中的潜在作用。
作者介绍
李艳
教授
李艳，文章第一通讯作者，教授，一级主任技师，博士生导师，医学博士。现任武汉大学人民医院检验科学科带头人，实验诊断学教研室主任，“湖北省医学领军人才”。2020年“中国医师奖”获得者，兼任中国医师协会检验医师分会常委，中国医院协会临床检验管理专业委员会常委，中国老年保健医学研究会检验医学分会副主任委员，教育部高等学校医学技术类教学指导委员会委员，《微循环学杂志》主编，《中华检验医学杂志》副总编。在Cell Metabolism、Cell Host & Microbe和SMALL等重要刊物上以通讯作者发表SCI论文82篇。
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00053-0
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.017
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