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来源：科学百晓生收集编辑：SSC
▲第一作者：Min Zhou, Jet Tsien
通讯作者：Osvaldo Gutierrez，Tian Qin
通讯单位： 美国马里兰大学，美国德克萨斯大学西南医学中心
https://doi.org/10.1038/s41557-023-01150-z
近年来，各种含季碳的环烷基团，特别是环丙基和环丁基三氟甲基，已成为类药物分子中很有前途的生物异构体。对合成化学家来说，这种生物同位素体的模块化安装仍然具有挑战性。烷基亚磺酸试剂已被开发为自由基前驱体，以制备具有所需烷基生物异构体的官能化杂环。然而，这种转化固有的(自由基)反应性对任何芳香族或杂芳族支架的功能化提出了反应性和区域选择性的挑战。本研究展示了烷基亚硫酸盐参与硫烷介导的C(sp3)-C(sp2)交叉偶联的能力，从而允许这些烷基生物异构体进行可编程和立体特异性安装。这种方法简化逆合成分析的能力通过改进的多个医学相关支架的合成进行了证明。对硫化学机理的实验研究和理论计算揭示了在烷基格氏活化下，通过四氢呋喃的溶剂化稳定的硫烷中间体的配体偶联趋势。1、有学者开发了一系列具有药学相关烷基生物电子等排体的烷基亚磺酸盐试剂。这些试剂通过单个顺序电子氧化和二氧化硫(SO2)的损失以及烷基自由基(图1a)的产生而用作自由基前体。虽然这项工作已经使一系列杂环的功能化成为可能，但是这种转化的固有反应性(Minisci型)限制了实现任何芳香或杂环的可编程和立体特异性功能化。先前的工作表明亚砜可以参与硫烷交叉偶联。因此，本研究设想，与自由基过程中的SO2挤出相反，烷基亚磺酸酯可以在硫介导的交叉偶联中充当立体特异性和可编程的偶联配体。2、烷基取代的芳烃通常需要经过多个步骤重新制备。由于这些富含空间位阻C(sp3)的支架作为传统的交叉偶联配对物缺乏反应性，所以这些多步骤路线是必要的。例如，药物化学相关基序化合物5的制备需要从芳族溴化物(图1b)进行多步从头合成。本研究描述了一种通过硫烷中间体构建受阻C(sp2)–C(sp3)键的可编程方法，从实验室稳定的和在许多情况下可商购的烷基亚磺酸酯开始 (图1c)。这种双电子策略不仅提供了安装这些受阻生物电子等排烷基的通用和模块化方法，而且提供了安装具有完全立体化学保真度的烷基的途径。3、所提出的反应的成功取决于本研究的假设，即叔环烷基基团是相对富电子的烷基部分，其将伪旋转平衡推向14a，这将使两个配体(Ar和TFCp)在经历C-C键形成之前彼此正交(图1d)。结果，这将使两个偶联配体更加接近，并使得优选的叔环烷基基团能够与杂芳基或芳基配体偶联。1、这种方法的合成影响突出表现在它对现实生活中药物化学中间体的模块化快速合成。如图2a所示，2-位被各种生物电子等排基团取代的4-溴吡啶是获得一系列生物活性分子的有用构件，如CGRP(降钙素基因相关肽)受体拮抗剂和RAF(快速加速纤维肉瘤)激酶抑制剂。然而，只有少数合成方法报道了这些吸收电子的小烷基的模块化偶联。相比之下，本研究的方法能够以很高的产率进行合成(105：55%；106：39%;107：51%).另一个例子在图2b中示出，用于获得化合物111。2、除了生物电子等排体，这种由硫烷介导的偶联的重要性在于它能够简化立体特异性C(sp2)-C(sp3)偶联。以ALK(间变性淋巴瘤激酶)激酶受体113为例(图2c)，5-溴吡啶被附加在中间体116的凸起位置，自由基介导的sp2-sp3偶联无法非对映选择性地进入。1、图3展示了烷基偶联趋势。为了探索亚磺酸盐结合的C(sp3)配体相对于格氏结合的C(sp3)配体的偶联趋势，本研究制备了亚砜123及其氘代同位素126(图3a)。在偶联条件下，观察到类似的产率，在每个相应的对照研究中，124和125的比率更高，这表明最初连接在亚砜上的C(sp3)配体对于偶联是优选的。这可能是因为动力学形成的硫烷中间体，其中吡啶和亚磺酸盐结合的C(sp3)配体被预先组织用于偶联。2、本研究在图3b中系统地探讨了各种烷基亲核试剂和原始配体对亚砜的影响。由此，可以合理地得出结论，次级格氏试剂极大地有利于配体偶联(图3b，插图(ii)、(v)和(viii))。当使用初级格氏试剂时，配体交换产物是主要产物。这可能是由于亚砜对130和131的位阻较小(插图(i)和(iv))，而对于132，由于空间位阻的叔戊基（插图（vii））而保留了大量的起始材料。▲图4|直接C(sp2)–C(sp3)交叉偶联的反应坐标图总的来说，这些计算表明，与螯合中间体(C或C′)直接形成C–C键相比，形成高度动力学不稳定（见下文）的环丙烷中间体的偏好为~5 kcal mol−1。最后，从硫烷中间体(图4)，C-C键的形成可以从烷基中的任一个发生，这在它们与配位THF的相对取向方面是不同的(反式或顺式，在图4中分别以蓝色或绿色显示)。由于每种产物的最低能垒仅相差0.1 kcal mol-1，该反应的选择性可能由与过渡态相关的旋转异构体E或E'之间的平衡(即相对浓度)控制。然而，考虑到不同旋转异构体之间的低能量差，产生相对平坦的势能面，选择性可能来自动态效应。尽管如此，从这种中间体开始，不可逆 C(sp2)–C(sp3) 键形成的低势垒 (<1 kcal mol−1) 导致了所需的产物（自由能下降约 50 kcal mol−1）。总之，本研究开发了一种通用方法，可以利用稳定且易于使用的烷基亚磺酸盐作为可编程的 C(sp2)–C(sp3) 偶联剂。与亚磺酸盐化学中的二氧化硫析出相反，这种化学选择性方法利用硫(IV)原子作为关键，能够快速和模块化地制备各种具有合成挑战性的等排烷基，特别是TFCp、FCp和TFCb。此外，该方案被成功地用于构建带有各种受阻烷基的C(sp2)–C(sp3)键，以及手性亚磺酸酯的立体选择性偶联。因此，本研究预计这种方法具有广泛的合成用途，这已经通过几种药物相关分子的流线型合成得到了证明。https://www.nature.com/articles/s41557-023-01150-z