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2023年3月28日，Bicycle Therapeutics公司宣布已与诺华（Novartis）达成一项战略合作协议，将共同开发、制造和商业化基于双环肽的放射性偶联药物（Bicycle radio-conjugates，BRCs），用于多个肿瘤学靶标。
根据协议条款，Bicycle将利用其专有的噬菌体平台开发靶向双环肽，诺华将负责在此基础上对BRCs进一步开发、生产和商业化。诺华将资助所有临床前、临床开发和商业化活动。Bicycle公司将获得5000万美元的预付款，并有资格获得总计高达17亿美元的开发和商业化里程碑付款。Bicycle Therapeutics今日股市情况，北京时间2023年3月29日中午12点
双环肽药物引领者—Bicycle Therapeutics
Bicycle Therapeutics成立于2009年，总部位于英国剑桥，是一家致力于通过双环肽（Bicycle）技术开发创新药物的公司。2019年4月在纳斯达克上市。双环肽技术是基于诺贝尔化学奖获得者Greg Winter爵士和Christian Heinis教授的创新性研究工作。Greg Winter爵士是单克隆抗体领域的先驱，供职于剑桥大学，因其在噬菌体展示用于抗体的定向进化的相关工作，与Frances Arnold和George Smith共同分享了2018年的诺贝尔化学奖。Sir
Greg Winter是Bicycle
Therapeutics的联合创始人。Bicycle公司具有专有的噬菌体筛选平台，利用基因工程手段将外源基因片段插入至噬菌体特定蛋白基因中，经过表达得到重组多肽库，与特异性分子结合即可发现靶向肽。Bicycle的分子量在1.5KDa-2KDa之间，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。在改造后的分子上挑选多个氨基酸位点，分别插入赖氨酸作为连接位点，同时使用不同长度的二价、三价和四价PEG连接子，构建二聚环肽。三聚环肽和四聚环肽，组合超过60个。根据其结构特点，可分为单体、二聚体、三聚体和四聚体。Bicycle的结构，来源：Bicycle Therapeutics官网双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶；其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。和其它类型的治疗药物相比，Bicycle具有如下图的特点。双环肽与小分子和抗体的特征比较，来源：Bicycle Therapeutics官网
Bicycle Therapeutics作为开发新型环肽药物的领军企业，其技术平台的应用已经包含了单价双环肽、双特异性双环肽、多特异性双环肽、多肽-药物偶联物和多肽-寡核苷酸偶联物，与抗体药物的应用范围具有完美的重叠。来源：Bicycle Therapeutics官网至于环肽分子相对于全长抗体分子的优势，从目前看，主要体现在分子量小这一点上。以PDC的相关数据为例：由于PDC药物分子量小，它们可以迅速富集到肿瘤部位，快速行使杀伤癌细胞的功能；同时，血液中的药物分子被迅速清除，半衰期很短，有利于减少脱靶导致的毒副作用。另外，由于PDC药物携带的毒素分子很少，若达到足够的疗效，可能需要较高的剂量，而肿瘤渗透性好、血液半衰期短的特点正好为剂量的提高提供了空间。
目前Bicycle
Therapeutics公司的研发管线主要布局基于Bicycle的Bicycle Toxin Conjugates药物（BTCs）以及肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICAs)的产品。BT7480是靶向Nectin-4、CD137（又称4-1BB）两个靶点的双特异性双环肽。该药物正在进行I/II期临床试验，计划将BT7480与nivolumab联合进行评估。在临床前模型中，通过强效和肿瘤抗原依赖性CD137激动剂，Nectin-4/CD137 Bicycle TICAs显示出强大的抗肿瘤活性。BT7401是识别CD137蛋白多个表位的多特异性双环肽。已在患者中显示出强大和持久的抗肿瘤作用，但临床试验中观察到的严重肝毒性限制了治疗。BT7455是靶向EphA2、CD137等两个靶点的双特异性双环肽。在临床前模型中，BT7455对CD137表现出高效的EphA2依赖性刺激，并对表达EphA2的肿瘤表现出强大的体内抗肿瘤活性。BT1718是靶向MT1-MMP蛋白（也称为MMP-14）的BTC药物。MT1-MMP在一系列癌症中基质细胞和肿瘤细胞亚群上的高水平表达，因此它是细胞毒素递送的有吸引力的靶点。目前该药物正在进行一项I/IIa期开放标签剂量递增和扩大临床试验。BT5528是靶向EphA2的BTC药物。EphA2在难以治疗的癌症中过表达，并且该激酶的表达与恶性进展和不良预后相关。该药物目前正在进行I/II期临床试验。BT8009是靶向Nectin-4的BTC药物。目前正在进行BT8009单药疗法的I/II期试验。临床前毒性研究中，BT8009仅显示了通常与MMAE细胞毒素有效载荷相关的一部分毒性，避免了肝脏、胃肠道和肾脏毒性。自成立以来，Bicycle
Therapeutics已经产生了大量的知识产权，针对平台技术、双环肽和相关结合物等进行了保护。包括涉及噬菌体颗粒的复合物及其制备方法EP2257624B9、涉及复合物遗传编码多肽核酸文库EP2474613B1、涉及多肽-连接物化合物缀合物EP2653543A1等。
EP2257624B9是Bicycle Therapeutics公司关于双环肽平台技术的基础专利。该专利独立权利要求1保护了一种包含噬菌体颗粒的复合物。这对噬菌体颗粒复合物的限定十分宽泛：只限定了其包含多肽、相应的编码核酸以及连接多肽的支架等形成双环肽基础结构的必要技术特征，缺少其中任何一项则无法形成双环肽。独立权利要求8则保护了一种制备该复合物的方法，通过在连接物化合物和多肽之间形成至少三个共价键将连接物化合物与多肽连接起来。因此其竞争对手要想生产同类型产品，几乎没有绕开这项基础专利的可能性。EP2474613B1是EP2257624B9的分案，其中独立权利要求1保护了复合物的遗传编码多肽文库，其包含编码多肽的核酸，限定了该文库可以是mRNA展示、DNA展示、酵母展示、核糖体展示或细菌展示文库。EP2653543A1是EP2257624B9和EP2474613B1的分案申请，其中独权1涉及一种多肽-连接物化合物缀合物，限定了缀合物包含通过至少三个共价键连接至连接物化合物的多肽。
Bicycle公司的双环肽技术可用来开发偶联药物、多特性双环肽等不同药物形式的分子。公司已经与多家MNC或创新Biotech公司在抗感染、心血管、血液学、眼科、呼吸等适应症上有合作。Bicycle与Oxurion合作开发的是一款治疗糖尿病黄斑水肿的疗法THR-149，THR-149是一款基于双环多肽的创新血浆激肽释放酶抑制剂。2016年12月，Bicycle宣布与阿斯利康签订了总额 10 亿美元的合作协议，利用后者专有的技术平台开发用于治疗呼吸、心血管和代谢疾病的双环肽类药物。根据协议，Bicycle 将为阿斯利康指定的数个靶点提供双环肽类药物筛选服务，由阿斯利康负责后期的开发和商业推广工作。2017年9月，Bicycle宣布与Bioverativ公司携手开发用于治疗血友病和镰状细胞性贫血症的新型药物。Bicycle负责寻找先导药物等早期研发部分。2020年2月，Bicycle宣布与罗氏旗下基因泰克公司达成一项战略合作协议，双方将共同基于Bicycle公司的专有双环肽技术平台开发新型免疫肿瘤疗法。Bicycle公司获得3000万美元的预付款，以及高达17亿美元的潜在里程碑付款。2021年7月，Bicycle与Ionis公司联合宣布，双方将针对靶向性寡核苷酸药物进行排他性的授权和合作，Ionis将获得转铁蛋白受体TfR1特异性的环肽分子的排他性使用权，而Bicycle将获得4500万美元的预付款。2023年3月，Bicycle与诺华达成合作将共同开发、制造和商业化基于双环肽的放射性偶联药物（Bicycle radio-conjugates，BRCs），用于多个肿瘤学靶标。
Bicycle Therapeutics的双环肽(Bicycle)分子集抗体、小分子药物及肽类的优势于一身，具有着诱人的临床前景，有望成为下一代肿瘤疗法的佼佼者。
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