背景
对于已经扩散到身体其他部位 (转移)的胰腺癌，化疗是最常见的治疗方法。然而，如果肿瘤对这种疗法产生耐药性，这种治疗就失败了。尽管使用联合治疗的新治疗方案正在出现，但预后仍然不佳。如果确定饮食干预可以减少化疗耐药性的出现，并且这些干预在临床试验中显示有效，那么它们可能提供了一种容易获得的治疗方法。Tintelnot等人在《自然》杂志上撰文介绍了来自人体和小鼠研究的数据，这些数据提示，某些肠道微生物产生的分子可以恢复肿瘤对化疗的应答。
简介
2023年2月22日，来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Le Li和Florencia McAllister在Nature (IF: 69.504)杂志上发表名为A gut reaction can tune tumour fate during chemotherapy的研究[1]。
研究亮点
肠道微生物产生的分子可以影响免疫细胞的这一发现，以及胰腺癌化疗的成功，为利用营养干预改善预后指明了方向。
主要结果
既往研究表明，肠道微生物 (称为微生物群)和肿瘤相关微生物会影响肿瘤的形成、对癌症的免疫应答和对癌症治疗的耐药性。然而，对化疗应答的机制尚未确定。微生物从食物成分中产生分子，这些分子可以操纵免疫系统，最终影响对癌症治疗的应答。了解相关机制后，可使用饮食干预恢复对治疗的敏感性。
Tintelnot和同事报告称，对化疗有应答的转移性胰腺导管腺癌患者的肠道微生物群与癌症无应答患者的肠道微生物群不同。作者还发现，在转移性胰腺癌的小鼠模型中，与接受来自癌症对化疗有应答者的微生物群的小鼠相比，缺乏自身微生物群的动物在接受来自癌症对化疗无应答者的微生物群的小鼠的化疗后肿瘤较小。
肿瘤中的细菌可以决定治疗是否成功以及临床预后。此外，肠道微生物可以离开肠道，转移到肿瘤部位——并通过微生物代谢产生的分子直接或间接地影响癌症。这些代谢产物还可作为肠道微生物群和远隔器官之间的化学信使。Tintelnot等人使用一种称为代谢组学的分析技术在转移性胰腺癌患者中追踪了这类分子。他们发现，化疗应答者血流中的分子吲哚-3-乙酸 (3-IAA)水平高于正常水平。血样中高水平的3-IAA表明两组受试者的临床结果均良好。作者还发现，在化疗有应答者的微生物群定植的小鼠中，血液样本中的3-IAA水平升高。为了确定涉及的细菌种类，作者检查了与3-IAA产生相关的微生物，发现了两种这样的菌株，脆弱拟杆菌和多形拟杆菌。补充3-IAA是否能模拟来自应答者的粪便移植的定植效应，从而增加治疗应答？作者在动物模型中对此进行了实验性测试，发现口服3-IAA确实对来自不同来源组织的肿瘤具有治疗益处，表明3-IAA可作为化疗敏感性的指标。
3-IAA的产生涉及氨基酸色氨酸，并由肠道中的细菌种类介导。富含色氨酸的饮食是否也能产生抗癌效果？作者表明，这种饮食在接受化疗的小鼠中具有显著的抗肿瘤作用。这种效应似乎是3-IAA特有的，因为吲哚-3-丙酸和马尿酸等其他色氨酸衍生代谢产物不起作用。Tintelnot和同事随后研究了3-IAA是否通过免疫机制影响对化疗的应答 (图1)。免疫细胞分析显示，3-IAA的存在与称为中性粒细胞的免疫细胞群有关。已知这些细胞参与在对化疗有应答的人中观察到的抗肿瘤作用。中性粒细胞可以感知来自肠道微生物群的信号，其在影响肿瘤扩散方面的重要性已得到充分证实。
作者测试了3-IAA是否通过调控中性粒细胞增强化疗效果。他们报告说，它通过髓过氧化物酶介导的氧化过程诱导中性粒细胞释放毒性产物。使用3-IAA治疗后，肿瘤细胞中这些毒性产物的水平升高。作者发现，3-IAA诱导癌细胞释放称为活性氧 (ROS)的分子，最终杀死癌细胞。当使用称为自由基清除剂的分子限制ROS活性时，这种效应被阻断。该发现表明，ROS的产生是3-IAA发挥作用所必需的。
图1. 肠道微生物产生的一种分子可以促进化疗的成功
结论及展望
作者研究了ROS依赖的分子通路在杀死癌细胞中的作用，发现3-IAA降低了称为自噬的细胞降解和分子再循环过程的底物浓度，损害被称为自噬的这一过程，并减少癌细胞的增殖。自噬促进癌细胞存活和生长。诱导自噬的治疗逆转了3-IAA的有效性，而通过药物或基因抑制阻断自噬增加了癌细胞的化疗敏感性。
色氨酸代谢产生的微生物化合物与癌症治疗之间的相互作用已经受到越来越多的关注。Tintelnot等人提出证据表明，3-IAA通过促进与自噬受损相关的ROS介导的细胞死亡，使癌细胞对化疗敏感。另一项关于胰腺癌的研究报告称，肠道微生物群产生的3-IAA通过激活称为巨噬细胞的免疫细胞表面的AhR，降低了一种称为免疫疗法的癌症治疗的有效性。因此，需要更多的研究来阐明3-IAA作用的分子基础，以及在不同形式的治疗背景下参与癌症进展的各种细胞类型。对肠道微生物和相关代谢通路之间相互作用的进一步了解，可能会表明如何操纵微生物群来帮助癌症治疗。虽然肿瘤细菌群体比肠道微生物群小得多，但肿瘤微生物直接产生的代谢产物可能能够改变肿瘤的易感性和化疗耐药性，未来的研究值得进一步探索。
原文链接
https://www.nature.com/articles/d41586-023-00476-5
参考文献
1.Li Le,McAllister Florencia,A gut reaction can tune tumour fate during chemotherapy.[J] .Nature, 2023, undefined: undefined.
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国自然专家简介
国自然专家一：T教授，博士生导师。先后主持973计划课题、国家自然科学基金重大研究计划课题等国家级重大项目。担任过多次基金项目的评审专家，将会以评审专家的角度来解析并回答上述的一系列问题，并且将与学员们采取现场互动的方式来授课，点评学员所写的标书存在的问题，赏析中标标书，让学员能在现场模拟撰写！自1998年来，年平均一对一辅导撰写国家自然科学基金60余份，平均中标率达50%以上。特别擅长评审的研究方向是：肠道微生物，代谢，中医药，药理，肿瘤，非编码RNA，免疫，衰老，脑神经科学等领域。
国自然专家二：
M教授，博士生导师。北京大学博士，斯坦福大学博士后，欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学，药理学等研究，在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇，IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目，经验丰富。
W教授，国内某高校教授，博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项，并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法，从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文，在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。
国自然专家四：
国内知名⾼校教授，博⼠⽣导师，曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年，主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究，拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇，总影响因⼦~200，累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦，申请发明专利4件，授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报，获得了业界的⼴泛关注和认可。
国自然专家五：
S教授，博士生导师，研究员，百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。
S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理（胚胎发育、精子发生、神经发育等）和病理过程（肿瘤发生、肥胖等）的分子机理，并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature，Nature Cell Biology，Science Translational Medicine，Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上，引用超过4000次。
国自然专家六：
H教授，博士生导师，主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项（首席科学家）、国家自然科学基金（5项）、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题，累计经费9600万元。发表论文72篇，其中SCI论文42篇，总影响因子323。以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文25篇，总影响因子186，4篇影响因子大于20。申请专利11项，其中5项已授权，国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部，承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。
国自然专家七：
Q教授，博士生导师，博士生导师，重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项，参与科技部重点研发计划2项，入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。
国自然专家八：
X教授，脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项），省部级课题2项；发表通讯作者SCI 论文5篇；获得中华医学会科研奖励1项；培养博士1人，硕士16人。疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项）。
国自然专家九：
L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。
国自然专家十：
中科院研究员，中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士，2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间，曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究，共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然，评审国自然经验丰富。
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